Ingrédients actifs : Rivaroxaban
Xarelto 15 mg comprimés pelliculés
Xarelto 20 mg comprimés pelliculés
Les notices d'emballage de Xarelto sont disponibles pour les tailles d'emballage : - Xarelto 2,5 mg comprimés pelliculés
- Xarelto 10 mg comprimés pelliculés
- Xarelto 15 mg comprimés pelliculés, Xarelto 20 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Xarelto est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Xarelto contient le principe actif rivaroxaban et est utilisé chez l'adulte pour
- empêcher la formation de caillots sanguins dans le cerveau (AVC) et d'autres vaisseaux sanguins dans le corps si vous avez un type de rythme cardiaque irrégulier appelé fibrillation auriculaire non valvulaire.
- traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) et dans les vaisseaux sanguins des poumons (embolie pulmonaire), et prévenir le retour des caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins des jambes et/ou des poumons.
Xarelto appartient à un groupe de médicaments appelés agents antithrombotiques. Son action est due au blocage d'un facteur de coagulation (facteur Xa) qui est suivi d'une tendance réduite du sang à former des caillots.
Contre-indications Quand Xarelto ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Xarelto
- si vous êtes allergique au rivaroxaban ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous avez des saignements excessifs (saignement)
- si vous souffrez d'une maladie ou d'une affection dans une partie de votre corps qui augmente le risque de saignement grave (par exemple, des ulcères d'estomac, des plaies ou des saignements dans le cerveau, une chirurgie cérébrale ou oculaire récente)
- si vous prenez des médicaments pour prévenir la coagulation (par exemple warfarine, dabigatran, apixaban ou héparines), sauf si vous modifiez votre traitement anticoagulant ou si vous recevez des héparines par cathéter veineux ou artériel pour le maintenir ouvert.
- si vous avez une maladie du foie qui augmente le risque de saignement,
- pendant la grossesse ou l'allaitement
Ne prenez pas Xarelto et informez votre médecin si l'une des conditions décrites s'applique à vous.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xarelto
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Xarelto
Faites attention avec Xarelto
- si vous présentez un risque accru de saignement, comme cela pourrait être le cas si vous avez :
- maladie rénale grave, car la fonction rénale peut modifier la quantité de médicament actif dans le corps
- si vous prenez d'autres médicaments pour prévenir la coagulation (par exemple warfarine, dabigatranetexilate, apixaban ou héparine), si vous modifiez votre traitement anticoagulant ou si vous recevez de l'héparine par cathéter veineux ou artériel pour le maintenir ouvert (voir rubrique « Autres médicaments et Xarelto ")
- troubles de la coagulation
- pression artérielle très élevée, non contrôlée par des médicaments
- les maladies de l'estomac ou des intestins pouvant provoquer des saignements, telles qu'une inflammation des intestins ou de l'estomac, ou une inflammation de l'œsophage, par exemple causée par le reflux gastro-œsophagien (maladie dans laquelle l'acidité de l'estomac monte dans l'œsophage)
- un trouble des vaisseaux sanguins à l'arrière de l'œil (rétinopathie)
- une maladie pulmonaire avec des bronches hypertrophiées et remplies de pus (bronchectasie) ou des saignements antérieurs des poumons
- une tumeur située dans un organe critique du corps
- si vous avez une prothèse valvulaire cardiaque
- si votre médecin détermine que votre tension artérielle est instable ou si un autre traitement ou une intervention chirurgicale est prévu pour éliminer les caillots sanguins des poumons
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto. Votre médecin décidera si vous devez être traité par ce médicament et si vous devez rester sous surveillance étroite.
Si vous devez subir une intervention chirurgicale :
- Il est très important que vous preniez Xarelto avant et après votre chirurgie exactement aux heures indiquées par votre médecin.
Enfants et adolescents
Xarelto n'est pas recommandé aux personnes de moins de 18 ans. Les informations sur son utilisation chez les enfants et les adolescents sont insuffisantes.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Xarelto
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance.
- Si vous prenez :
- certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole), à moins qu'ils ne soient appliqués uniquement sur la peau
- certains médicaments antiviraux pour le VIH/SIDA (par exemple le ritonavir)
- d'autres médicaments utilisés pour inhiber la coagulation (par exemple l'énoxaparine, le clopidogrel ou les antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine et l'acénocoumarol)
- médicaments anti-inflammatoires et anti-douleur (par exemple naproxène ou acide acétylsalicylique)
- dronédarone, un médicament utilisé pour traiter la fibrillation auriculaire
Si l'une des conditions décrites s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto, car l'effet de Xarelto peut être renforcé.Votre médecin décidera si vous devez être traité par ce médicament et si vous devez être étroitement surveillé.
Si votre médecin pense que vous avez un risque accru de développer des ulcères de l'estomac ou des intestins, il peut vous prescrire un traitement préventif contre les ulcères.
- Si vous prenez :
- certains médicaments pour traiter l'épilepsie (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital)
- Le millepertuis (Hypericum perforatum), un médicament à base de plantes utilisé pour la dépression
- la rifampicine, un antibiotique
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous, informez votre médecin avant de prendre Xarelto, car les effets de Xarelto peuvent être réduits. Votre médecin décidera si vous devez être traité par Xarelto et si vous devez rester sous surveillance étroite.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Ne prenez pas Xarelto si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.S'il existe une possibilité de devenir enceinte, utilisez une méthode contraceptive fiable pendant que vous prenez Xarelto. Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez ce médicament, informez-en immédiatement votre médecin, qui décidera de la poursuite du traitement.
Conduire et utiliser des machines
Xarelto peut provoquer des vertiges (effet indésirable fréquent) ou des évanouissements (effet indésirable peu fréquent) (voir rubrique 4, « Effets indésirables éventuels »). Si ces symptômes apparaissent, ne conduisez pas et n'utilisez pas de machines.
Xarelto contient du lactose.
Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Xarelto : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Quelle dose prendre
- Pour prévenir les caillots sanguins dans le cerveau (accident vasculaire cérébral) et d'autres vaisseaux sanguins dans le corps La dose recommandée est d'un comprimé de 20 mg une fois par jour. Si vous avez des problèmes rénaux, la dose peut être réduite à un comprimé de 15 mg une fois par jour. un jour.
- Pour traiter les caillots sanguins dans les veines des jambes et dans les vaisseaux sanguins des poumons et pour empêcher le retour des caillots. La dose recommandée est d'un comprimé à 15 mg deux fois par jour pendant les 3 premières semaines. Après 3 semaines, la dose recommandée est d'un comprimé à 20 mg une fois par jour.Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin peut décider de réduire la posologie du traitement après 3 semaines à un comprimé à 15 mg une fois par jour si le risque de saignement est supérieur au risque d'avoir un nouveau caillot sanguin.
Avalez le ou les comprimés de préférence avec un peu d'eau. Prenez Xarelto avec un repas.
Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé entier, demandez à votre médecin comment prendre Xarelto autrement. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec un peu d'eau ou de purée de pomme juste avant de le prendre.
Si nécessaire, votre médecin pourra vous administrer le comprimé de Xarelto écrasé par l'intermédiaire d'un tube inséré dans votre estomac.
Quand prendre Xarelto
Prenez le(s) comprimé(s) tous les jours jusqu'à ce que votre médecin vous dise d'arrêter.
Essayez de toujours prendre le(s) comprimé(s) à la même heure de la journée afin de vous en souvenir plus facilement.
Le médecin déterminera la durée du traitement.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Xarelto
Si vous avez pris plus de Xarelto que vous n'auriez dû
Contactez immédiatement votre médecin si vous avez pris trop de comprimés de Xarelto. Si vous avez pris trop de Xarelto, le risque de saignement augmente.
Si vous oubliez de prendre Xarelto
- Si vous prenez un comprimé à 20 mg ou un comprimé à 15 mg une fois par jour et que vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Ne prenez pas plus d'un comprimé dans la même journée pour compenser une dose oubliée. Prenez le comprimé suivant le jour suivant, puis continuez avec un comprimé une fois par jour.
- Si vous prenez un comprimé à 15 mg deux fois par jour et que vous avez oublié une dose, prenez-le dès que vous vous en rendez compte. Ne prenez pas plus de deux comprimés à 15 mg par jour. Si vous oubliez une dose, vous pouvez prendre deux comprimés à 15 mg en même temps pour prendre un total de deux comprimés (30 mg) en une journée. Le lendemain, continuez avec un comprimé de 15 mg deux fois par jour.
Si vous arrêtez de prendre Xarelto
N'arrêtez pas de prendre Xarelto sans en parler d'abord à votre médecin, car Xarelto traite les affections graves et les prévient.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Xarelto
Comme tous les médicaments, Xarelto est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Comme d'autres médicaments similaires (agents antithrombotiques), Xarelto peut provoquer des saignements potentiellement mortels. Des saignements massifs peuvent provoquer une chute soudaine de la pression artérielle (choc). Dans certains cas, les saignements peuvent ne pas se produire.
Effets secondaires possibles pouvant indiquer des saignements :
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants :
- perte de sang prolongée ou excessive
- faiblesse inhabituelle, fatigue, peau pâle, vertiges, maux de tête, gonflement d'origine inconnue, essoufflement, douleur thoracique ou angine de poitrine, qui peuvent être des signes de saignement,
Votre médecin peut décider de vous surveiller étroitement ou de modifier le type de traitement.
Liste globale des effets secondaires possibles :
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10)
- hémorragie gastrique ou intestinale, hémorragie urogénitale (y compris sang dans les urines et règles abondantes), saignement de nez, hémorragie gingivale
- hémorragie oculaire (y compris hémorragie du blanc de l'œil)
- saignement dans les tissus ou une cavité du corps (hématome, ecchymose)
- tousser du sang
- saignement de la peau ou sous la peau
- saignement après chirurgie
- perte de sang ou de liquide de la plaie chirurgicale
- gonflement des membres
- douleur dans les membres
- fièvre
- réduction du nombre de globules rouges, ce qui peut provoquer une pâleur et une faiblesse ou un essoufflement
- douleurs à l'estomac, indigestion, nausées ou vomissements, constipation, diarrhée
- hypotension artérielle (les symptômes comprennent des étourdissements ou des évanouissements en position debout)
- diminution de la force et de l'énergie (faiblesse, fatigue), maux de tête, étourdissements,
- éruption cutanée, démangeaisons
- dysfonctionnement rénal (cela peut être vérifié avec des tests effectués par le médecin)
- augmentation de certaines enzymes hépatiques dans les tests sanguins
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100)
- hémorragie dans le cerveau ou à l'intérieur du crâne
- saignement dans une articulation, provoquant douleur et gonflement
- évanouissement
- malaise
- bouche sèche
- rythme cardiaque rapide
- réactions allergiques, y compris les réactions allergiques cutanées
- urticaire
- dysfonctionnement du foie (cela peut être vérifié par des tests effectués par le médecin)
- les tests sanguins peuvent montrer une augmentation de la bilirubine, de certaines enzymes du pancréas ou du foie, ou du nombre de plaquettes
Rare (peut affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 1 000)
- saignement dans un muscle
- gonflement localisé
- jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse)
- formation d'une accumulation de sang (hématome) dans l'aine comme complication d'une intervention cardiaque qui implique l'insertion d'un cathéter dans l'artère de la jambe (pseudo-anévrisme)
Fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles)
- augmentation de la pression dans les muscles des jambes ou des bras après un « saignement, ce qui provoque une douleur, un gonflement, des modifications de la sensation, un engourdissement ou une paralysie (syndrome des loges après un « saignement) »
- insuffisance rénale après hémorragie sévère
Les effets indésirables suivants ont été observés depuis l'autorisation du médicament : œdème de Quincke et œdème allergique (gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et chaque plaquette après EXP/EXP. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Ce que contient Xarelto
- L'ingrédient actif est le rivaroxaban. Chaque comprimé contient 15 mg ou 20 mg de rivaroxaban.
- Les autres ingrédients sont :
Noyau du comprimé : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, hypromellose, laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium.
Superposition du comprimé : macrogol 3350, hypromellose, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172).
A quoi ressemble Xarelto et contenu de l'emballage extérieur
Les comprimés pelliculés de Xarelto 15 mg sont rouges, ronds, biconvexes, avec la croix BAYER gravée sur une face et « 15 » et un triangle gravé sur l'autre face.
Les comprimés sont fournis en plaquettes thermoformées en boîtes de 14, 28, 42 ou 98 comprimés pelliculés ou en plaquettes thermoformées prédécoupées unidoses en boîtes de 10 x 1 ou 100 x 1 comprimés pelliculés ou en conditionnements multiples de 10 boîtes contenant chacune 10 x 1 comprimés pelliculés.
Les comprimés pelliculés de Xarelto 20 mg sont brun rouge, ronds, biconvexes, avec la croix BAYER gravée d'un côté et « 20 » et un triangle gravé de l'autre côté.
Les comprimés sont fournis en plaquettes thermoformées en boîtes de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés ou en plaquettes thermoformées prédécoupées unidoses en boîtes de 10 x 1 ou 100 x 1 comprimés pelliculés ou en conditionnements multiples de 10 boîtes contenant chacune 10 x 1 film. -des comprimés enrobés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
XARELTO 20 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
▼ Médicament faisant l'objet d'une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de rivaroxaban.
Excipient à effet notoire:
chaque comprimé pelliculé contient 21,76 mg de lactose (sous forme monohydratée), voir rubrique 4.4.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés ronds, biconvexes, de couleur rouge-brun (diamètre 6 mm, rayon de courbure 9 mm), avec la croix BAYER gravée sur une face et "20" et un triangle gravé sur l'autre face.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire avec un ou plusieurs facteurs de risque, tels qu'insuffisance cardiaque congestive, hypertension, âge ≥ 75 ans, diabète sucré, antécédent d'accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire.
Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l'embolie pulmonaire (EP) et prévention des récidives de la TVP et de l'EP chez l'adulte. (voir rubrique 4.4 pour les patients atteints d'EP instable sur le plan hémodynamique)
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques
La dose recommandée est de 20 mg une fois par jour et est la dose maximale recommandée.
Le traitement par Xarelto doit être poursuivi à long terme à condition que le bénéfice de la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique l'emporte sur le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre Xarelto immédiatement et continuer le lendemain avec la prise quotidienne recommandée.Une double dose ne doit pas être prise le même jour pour compenser une dose oubliée.
Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention des récidives de la TVP et de l'EP
La dose recommandée pour le traitement initial de la TVP ou EP aiguë est de 15 mg deux fois par jour pendant les trois premières semaines, suivie de 20 mg une fois par jour pour la poursuite du traitement et la prévention des récidives de la TVP et de la PE, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
La durée du traitement doit être individualisée après une "évaluation minutieuse du bénéfice du traitement par rapport au risque hémorragique (voir rubrique 4.4). La courte durée du traitement (au moins 3 mois) doit" être basée sur des facteurs de risque transitoires (par ex. chirurgie récente, ainsi qu'un traumatisme ou une « immobilisation », alors qu'une durée plus longue doit être basée sur des facteurs de risque permanents ou une TVP ou une EP idiopathique.
Si une dose est oubliée pendant la phase de traitement avec 15 mg deux fois par jour (jour 1 - 21), le patient doit prendre Xarelto immédiatement, afin de garantir un apport quotidien de 30 mg de Xarelto. Dans ce cas, ils peuvent être pris deux 15 mg comprimés en même temps.Le lendemain, le patient doit continuer avec la dose habituelle recommandée de 15 mg deux fois par jour.
Si une dose est oubliée au cours de la phase de traitement uniquotidienne (jour 22 et plus), le patient doit prendre Xarelto immédiatement et continuer le lendemain avec la prise uniquotidienne recommandée.Une double dose ne doit pas être prise le même jour. .pour compenser une dose oubliée.
Passage des antagonistes de la vitamine K (AVK) au Xarelto
Chez les patients recevant un traitement pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique, le traitement par AVK doit être interrompu et le traitement par Xarelto doit être instauré lorsque l'International Normalized Ratio (INR) est ≤ 3,0.
Chez les patients sous traitement pour TVP, EP et prévention des rechutes, le traitement par AVK doit être interrompu et le traitement par Xarelto doit être initié lorsque l'INR est ≤ 2,5.
Chez les patients passant d'AVK à Xarelto, les valeurs de l'INR seront faussement élevées après la prise de Xarelto. L'INR n'est pas destiné à mesurer l'activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être utilisé (voir rubrique 4.5).
Passer de Xarelto aux antagonistes de la vitamine K (AVK)
Lors du passage de Xarelto à AVK, il existe une possibilité d'effet anticoagulant insuffisant. Chaque fois qu'un changement est apporté à un autre anticoagulant, un niveau d'anticoagulation adéquat et continu doit être assuré. Notez que Xarelto peut aider à augmenter l'INR.
Chez les patients passant de Xarelto aux AVK, les AVK doivent être administrés en association jusqu'à ce que l'INR soit ≥ 2,0. Au cours des deux premiers jours de la phase de transition, la posologie de l'AVK doit être la dose standard initiale et sera ensuite basée sur l'« INR. Dans la phase de traitement concomitant par Xarelto et AVK, l'INR doit être déterminé au plus tôt 24 heures après la dose précédente de Xarelto, mais avant la dose suivante. Après l'arrêt de Xarelto, l'INR peut être déterminé en conséquence. fiable après au moins 24 heures se sont écoulées depuis la dernière dose (voir rubriques 4.5 et 5.2).
Passer des anticoagulants parentéraux à Xarelto
Chez les patients traités par un anticoagulant parentéral, interrompre le traitement par l'anticoagulant parentéral et initier le traitement par Xarelto 0 à 2 heures avant l'heure à laquelle le prochain médicament parentéral est attendu (par exemple héparine de bas poids moléculaire) ou à l'arrêt d'un traitement en continu. médicament parentéral (par exemple héparine non fractionnée intraveineuse).
Passer de Xarelto aux anticoagulants parentéraux
Administrer la première dose d'anticoagulant parentéral alors que la dose suivante de Xarelto aurait dû être administrée.
Populations particulières
Insuffisance rénale
Des données cliniques limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min) indiquent que les concentrations plasmatiques de rivaroxaban sont significativement augmentées. Par conséquent, Xarelto doit être utilisé avec prudence chez ces patients. L'utilisation chez les patients présentant une clairance de la créatinine n'est pas recommandée
Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les recommandations posologiques suivantes s'appliquent :
• Pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).
• pour le traitement de la TVP, le traitement de l'EP et la prévention des récidives de la TVP et de l'EP : les patients doivent être traités par 15 mg deux fois par jour pendant les 3 premières semaines. Ensuite, la dose recommandée est de 20 mg une fois par jour. Une réduction de la dose à partir de 20 mg une fois par jour à 15 mg une fois par jour ne doit être envisagée que si l'évaluation du risque hémorragique du patient est supérieure au risque de récidive de TVP et d'EP. La recommandation d'utilisation de 15 mg est basée sur une modélisation pharmacocinétique et n'a pas été étudiée en milieu clinique (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2).
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) (voir rubrique 5.2).
Insuffisance hépatique
Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients atteints de cirrhose et de Child Pugh B et C (voir rubriques 4.3 et 5.2).
Population âgée
Pas d'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Poids
Pas d'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Sexe
Pas d'ajustement posologique (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas été établies.En l'absence de données, Xarelto n'est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.
Patients en cardioversion
Le traitement par Xarelto peut être initié ou poursuivi chez les patients nécessitant une cardioversion.
Pour la cardioversion guidée par échographie trans-œsophagienne (ETO) chez les patients n'ayant jamais été traités par anticoagulants, le traitement par Xarelto doit être débuté au moins 4 heures avant la cardioversion pour assurer une anticoagulation adéquate (voir rubriques 5.1 et 5.2). que Xarelto a été pris tel que prescrit avant de commencer la cardioversion. Les décisions concernant l'instauration et la durée du traitement doivent être prises en tenant compte des recommandations des recommandations officielles pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion.
Mode d'administration
Pour usage oral.
Les comprimés doivent être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).
Pour les patients incapables d'avaler les comprimés entiers, le comprimé de Xarelto peut être écrasé et mélangé avec de l'eau ou de la purée de pomme immédiatement avant utilisation et administré par voie orale.Après l'administration des comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto, la dose doit être être immédiatement suivi de nourriture.
Une fois écrasé, le comprimé de Xarelto peut également être administré par gavage, sous réserve de la confirmation du placement correct du tube. Le comprimé écrasé doit être administré avec une petite quantité d'eau par gavage, qui doit ensuite être rincé à l'eau.Après l'administration de comprimés pelliculés écrasés de 15 mg ou 20 mg de Xarelto, la dose doit être immédiatement suivie d'une nutrition entérale. (voir rubrique 5.2).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Saignement cliniquement significatif en cours.
Blessures ou affections qui présentent un risque important de saignement majeur. Ceux-ci peuvent inclure une ulcération gastrique récente ou en cours, la présence de tumeurs malignes à haut risque hémorragique, un traumatisme cérébral ou rachidien récent, une chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, une hémorragie intracrânienne récente, des varices œsophagiennes connues ou suspectées, des malformations artério-veineuses, des anévrismes vasculaires ou dysfonctionnement vasculaire majeur au niveau intraspinal ou intracérébral.
Traitement concomitant avec d'autres anticoagulants, tels que les héparines non fractionnées, les héparines de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), les dérivés de l'héparine (fondaparinux, etc.), les anticoagulants oraux (warfarine, dabigatran etexilate, apixaban, etc.), sauf dans le cas particulier de modification du traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2) ou lorsque des héparines non fractionnées sont administrées aux doses nécessaires au maintien d'un cathéter central ouvert, veineux ou artériel (voir rubrique 4.5).
Troubles hépatiques associés à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec Child Pugh B et C (voir rubrique 5.2).
Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Une surveillance selon la pratique habituelle chez le patient sous traitement anticoagulant est recommandée pendant toute la durée du traitement.
Risque de saignement
Comme avec les autres anticoagulants, les patients prenant Xarelto doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de saignement. Il est recommandé de l'utiliser avec prudence dans des conditions de risque accru de saignement. L'administration de Xarelto doit être interrompue en cas d'hémorragie sévère.
Dans les études cliniques, des saignements des muqueuses (p. ex., épistaxis, saignements gingivaux, gastro-intestinaux et génito-urinaires) et une anémie ont été rapportés plus fréquemment, par rapport au traitement par AVK, au cours d'un traitement à long terme par rivaroxaban. Pour une surveillance clinique adéquate, il peut être important, si nécessaire, effectuer des contrôles de laboratoire sur l'hémoglobine/hématocrite pour détecter les saignements occultes.
Plusieurs sous-populations de patients, décrites en détail ci-dessous, présentent un risque accru de saignement. Ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe et symptôme de complications hémorragiques et d'anémie après le début du traitement (voir rubrique 4.8).
Une baisse de l'hémoglobine ou de la pression artérielle d'origine inconnue doit conduire à rechercher un foyer hémorragique.
Bien que le traitement par rivaroxaban ne nécessite pas de surveillance continue de l'exposition, la mesure des taux de rivaroxaban avec un dosage quantitatif calibré de l'anti-facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles où la connaissance de l'exposition au rivaroxaban peut être utile. articles 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (la clairance plasmatique de la créatinine du rivaroxaban peut augmenter de manière significative (en moyenne 1,6 fois), ce qui peut augmenter le risque de saignement. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 15 et 29 ml/min Utilisation non recommandée chez les patients présentant une clairance de la créatinine
Xarelto doit également être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux qui prennent d'autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban (voir rubrique 4.5).
Interactions avec d'autres médicaments
L'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les patients traités de manière concomitante par des antifongiques azolés systémiques (tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou des inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir).Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp et peut donc augmenter les concentrations plasmatiques de rivaroxaban dans une mesure cliniquement pertinente (en moyenne 2,6 fois), ce qui peut entraîner un risque accru de saignement (voir rubrique 4.5).
Soyez prudent si les patients sont traités de manière concomitante avec des médicaments qui affectent l'hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l'acide acétylsalicylique et les agents antiplaquettaires. Un traitement prophylactique approprié peut être envisagé chez les patients à risque d'ulcère gastroduodénal (voir rubrique 4.5).
Autres facteurs de risque de saignement
Comme avec les autres antithrombotiques, le rivaroxaban n'est pas recommandé chez les patients à risque accru de saignement, tels que :
• troubles hémorragiques congénitaux ou acquis
• hypertension artérielle sévère non contrôlée
• autre maladie gastro-intestinale sans ulcération active pouvant entraîner des complications hémorragiques (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, œsophagite, gastrite et reflux gastro-œsophagien) rétinopathie vasculaire
• bronchectasie ou antécédents d'hémorragie pulmonaire
Patients porteurs de prothèses valvulaires
La sécurité et l'efficacité de Xarelto n'ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; par conséquent, il n'existe aucune donnée permettant de soutenir une action anticoagulante adéquate de Xarelto 20 mg (15 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère) dans cette population de patients. Le traitement par Xarelto n'est pas recommandé chez ces patients.
Patients avec EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse pulmonaire ou une embolectomie.
Xarelto n'est pas recommandé comme alternative à l'héparine non fractionnée chez les patients atteints d'embolie pulmonaire qui sont hémodynamiquement instables ou qui peuvent subir une thrombolyse pulmonaire ou une embolectomie, car la sécurité et l'efficacité de Xarelto n'ont pas été évaluées dans ces conditions cliniques.
Anesthésie rachidienne/péridurale ou ponction
En cas d'anesthésie neuraxiale (rachianesthésie/anesthésie péridurale) ou de ponction rachidienne/péridurale, les patients traités par des agents antithrombotiques pour la prévention des complications thromboemboliques sont à risque d'hématome épidural ou rachidien, pouvant entraîner une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être augmenté en cas d'utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou d'utilisation combinée de médicaments altérant l'hémostase. Le risque peut également augmenter en cas de ponction péridurale ou rachidienne traumatique ou répétée. Les patients doivent être surveillés fréquemment. signes et symptômes de modifications neurologiques (par exemple engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs, dysfonctionnement de l'intestin ou de la vessie) Un diagnostic et un traitement immédiats sont nécessaires en présence d'une atteinte neurologique relation entre le bénéfice attendu et le risque présent chez les patients sous traitement anticoagulant ou chez les patients pour lesquels un traitement anticoagulant est prévu pour la prophylaxie antithrombotique. Il n'y a pas d'expérience clinique avec l'utilisation du rivaroxaban 20 mg dans ces situations.
Afin de réduire le risque potentiel de saignement associé à l'utilisation concomitante de rivaroxaban et d'une anesthésie neuraxiale (péridurale/rachidienne) ou d'une ponction rachidienne, le profil pharmacocinétique du rivaroxaban doit être pris en compte. Il est préférable de placer ou de retirer un cathéter péridural ou d'effectuer une ponction. • le rachis lombaire lorsque l'effet anticoagulant du rivaroxaban est estimé faible. Cependant, le temps exact pour obtenir un effet anticoagulant suffisamment faible chez chaque patient n'est pas connu.
Pour le retrait d'un cathéter péridural en tenant compte des caractéristiques pharmacocinétiques générales, au moins deux fois la demi-vie, c'est-à-dire au moins 18 heures chez les patients jeunes et 26 heures chez les patients âgés, doit s'écouler après la dernière administration de rivaroxaban (voir rubrique 5.2).
Après le retrait du cathéter, au moins 6 heures doivent s'écouler avant l'administration de la dose suivante de rivaroxaban.
En cas de ponction traumatique, l'administration de rivaroxaban doit être différée de 24 heures.
Recommandations posologiques avant et après les procédures invasives et la chirurgie
Si une procédure invasive ou une intervention chirurgicale est nécessaire, le traitement par Xarelto 20 mg doit être arrêté, si possible et sur la base du jugement clinique du médecin, au moins 24 heures avant l'intervention chirurgicale.
Si l'intervention ne peut être différée, l'augmentation du risque hémorragique doit être évaluée en fonction de l'urgence de l'intervention.
Le traitement par Xarelto doit être repris dès que possible après l'intervention ou la chirurgie invasive, dès que la situation clinique le permet et qu'une hémostase adéquate a été obtenue, sur la base de l'évaluation du médecin (voir rubrique 5.2).
Population âgée
L'âge avancé peut entraîner un risque accru de saignement (voir rubrique 5.2).
Informations sur les excipients
Xarelto contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp
L'administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) ou de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une augmentation de 2,6 / 2,5 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,7 / 1,6 fois la Cmax moyenne du rivaroxaban, avec augmentation des effets pharmacodynamiques : cela peut être dû à un risque accru de saignement. Par conséquent, l'utilisation de Xarelto n'est pas recommandée chez les patients recevant un traitement systémique concomitant par des antifongiques azolés, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole, ou avec la protéase du VIH. inhibiteurs. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4).
On pense que les substances actives qui inhibent significativement une seule des voies métaboliques du rivaroxaban, le CYP3A4 ou la P-gp, augmentent les concentrations plasmatiques du rivaroxaban dans une moindre mesure. La clarithromycine (500 mg deux fois par jour), par exemple, considérée comme un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur faible à modéré de la P-gp, a induit une augmentation de 1,5 fois l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,4 fois la Cmax. n'est pas considéré comme cliniquement pertinent (chez les patients insuffisants rénaux : voir rubrique 4.4).
L'érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois de l'ASC moyenne et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.
Chez les sujets atteints d'insuffisance rénale légère, l'érythromycine (500 mg trois fois par jour) a induit une augmentation moyenne de 1,8 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois de la Cmax par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, l'érythromycine a induit une augmentation moyenne de 2,0 fois de l'ASC moyenne du rivaroxaban et une augmentation de 1,6 fois de la Cmax par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. L'effet de l'érythromycine s'ajoute à celui de l'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté l'ASC moyenne du rivaroxaban de 1,4 fois et la Cmax moyenne de 1,3 fois. Cette augmentation n'est pas considérée comme cliniquement pertinente. ( Pour les patients atteints d'insuffisance rénale : voir rubrique 4.4 ).
En raison des données cliniques limitées disponibles avec la dronédarone, son administration concomitante avec le rivaroxaban doit être évitée.
Anticoagulants
Après co-administration d'énoxaparine (40 mg dose unique) et de rivaroxaban (10 mg dose unique) un effet additif sur l'activité anti-facteur Xa a été observé en l'absence d'autres effets sur les tests de coagulation (TP, aPTT). la pharmacocinétique du rivaroxaban.
En raison du risque hémorragique accru, des précautions doivent être prises en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant (voir rubriques 4.3 et 4.4).
AINS / agents antiplaquettaires
Aucune augmentation cliniquement significative du temps de saignement n'a été observée après l'administration concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène (500 mg). Cependant, certaines personnes peuvent avoir une réponse pharmacodynamique plus prononcée.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration avec le rivaroxaban et 500 mg d'acide acétylsalicylique.
Le clopidogrel (dose de charge de 300 mg, suivie d'une dose d'entretien de 75 mg) n'a montré aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été observée dans une sous-population de patients sans rapport avec le degré d'agrégation plaquettaire ou taux de P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa.
Des précautions doivent être prises si les patients sont traités de manière concomitante par des AINS (y compris l'acide acétylsalicylique) et des agents antiplaquettaires, car ces médicaments augmentent généralement le risque de saignement (voir rubrique 4.4).
Warfarine
Le passage de l'antagoniste de la vitamine K warfarine (INR entre 2,0 et 3,0) au rivaroxaban (20 mg) ou du rivaroxaban (20 mg) à la warfarine (INR entre 2,0 et 3,0) a entraîné une augmentation du temps de Quick / INR (Néoplastine) plus qu'additif (des valeurs d'INR uniques allant jusqu'à 12 peuvent être observées), tandis que les effets sur l'aPTT, l'inhibition de l'activité du facteur Xa et le potentiel de thrombine endogène (ETP) étaient additifs.
Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban pendant la période de transition sont souhaités, des tests d'activité anti-facteur Xa, PiCT et Heptest peuvent être utilisés, car ils ne sont pas affectés par la warfarine. Quatrième jour après la dernière dose de warfarine. , tous les tests (y compris PT, aPTT, inhibition de l'activité du facteur Xa et ETP) ne reflètent que l'effet du rivaroxaban.
Si les effets pharmacodynamiques de la warfarine pendant la période de transition sont souhaités, l'INR peut être utilisé à la concentration minimale (Cvalle) du rivaroxaban (24 heures après la précédente prise de rivaroxaban) car, à ce moment-là, ce test est peu affecté par le rivaroxaban.
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante de rivaroxaban et de la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une réduction d'environ 50 % de l'ASC moyenne du rivaroxaban, avec une réduction parallèle de ses effets pharmacodynamiques. millepertuis (Hypericum perforatum)) peut diminuer les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par conséquent, l'administration d'inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée à moins que le patient ne soit étroitement surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme de thrombose.
Autres thérapies concomitantes
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n'a été observée avec l'administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP3A4), de la digoxine (substrat de la P-gp), de l'atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou de l'oméprazole (inhibiteur de la pompe à protons). Le rivaroxaban n'inhibe ni n'induit aucune des principales isoformes du CYP, telles que le CYP3A4.
Paramètres de laboratoire
Les paramètres de coagulation (par exemple PT, aPTT, HepTest) sont modifiés de manière prévisible en raison du mécanisme d'action du rivaroxaban (voir rubrique 5.1).
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez la femme enceinte n'ont pas été établies. Les études animales ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). En ce qui concerne la toxicité potentielle pour la reproduction, le risque hémorragique inhérent et les preuves que le rivaroxaban traverse la barrière placentaire, Xarelto est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).
Les femmes en âge de procréer doivent éviter de tomber enceintes pendant leur traitement par le rivaroxaban.
L'heure du repas
La sécurité et l'efficacité de Xarelto chez les femmes qui allaitent n'ont pas été établies. Les données animales indiquent que le rivaroxaban est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, Xarelto est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Une décision doit être prise d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir de la thérapie.
La fertilité
Aucune étude spécifique n'a été menée avec le rivaroxaban pour déterminer ses effets sur la fertilité chez les hommes et les femmes. Aucun effet n'a été observé dans une étude de fertilité mâle et femelle chez le rat (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Xarelto a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables tels que syncope (fréquence : peu fréquent) et vertiges (fréquence : fréquent) ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients présentant ces effets indésirables ne doivent pas conduire ou faire fonctionner des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
L'innocuité du rivaroxaban a été déterminée dans onze études de phase III portant sur 32 625 patients exposés au rivaroxaban (voir Tableau 1).
Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne maximale et durée de traitement dans les études de phase III
* Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par rivaroxaban étaient des saignements (voir rubrique 4.4 et « Description des effets indésirables particuliers » ci-dessous). Les saignements les plus fréquemment rapportés (≥4%) étaient l'épistaxis (5,9%) et l'hémorragie du tractus gastro-intestinal (4,2%).
Au total, des événements indésirables liés au traitement ont été observés chez environ 67 % des patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban. Environ 22 % des patients ont présenté des événements indésirables considérés comme liés au traitement par les investigateurs. Chez les patients traités par 10 mg de Xarelto et subissant une arthroplastie de la hanche ou du genou et chez les patients hospitalisés pour des raisons médicales, des événements hémorragiques sont survenus chez 6,8 % et 12,6 % des patients, respectivement, et une anémie est survenue chez 5,9 % et 2,1 % des patients respectivement. . Des patients traités par 15 mg de Xarelto deux fois par jour suivis de 20 mg une fois par jour pour le traitement de la TVP ou de l'EP, ou 20 mg une fois par jour pour la prévention de la récurrence de la TVP et de l'EP, ont été rapportés Des événements hémorragiques sont survenus chez environ 27,8 % des patients et une anémie est survenue chez environ 2,2 % des patients. Des saignements de tout type ou étendue ont été rapportés chez les patients traités pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique. de 28 pour 100 patients-années et une anémie avec une fréquence de 2,5 pour 100 patients-années. patients traités pour la prévention des décès cardiovasculaires et de l'infarctus du myocarde chez les patients après un syndrome coronarien aigu (SCA), des saignements à chaque niveau de gravité ils ont été rapportés avec une fréquence de 22 pour 100 patients-années. Une anémie a été rapportée avec une fréquence de 1,4 pour 100 patients-années.
Liste tabulaire des effets indésirables
Les effets indésirables observés avec Xarelto sont répertoriés dans le tableau 2 ci-dessous, classés par système d'organe (selon MedDRA) et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit :
très fréquent (≥ 1/10)
commun (≥ 1/100,
peu fréquent (≥ 1 / 1 000,
rare (≥ 1 / 10 000,
très rare (
indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Tableau 2 : Tous les effets indésirables liés au traitement rapportés chez les patients dans les études de phase III
A observé dans la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) chez les patients adultes subissant une arthroplastie programmée de la hanche ou du genou
B observé dans le traitement de la TVP et de l'EP et dans la prévention des rechutes comme très fréquent chez la femme
C observé comme peu fréquent dans la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients après un SCA (après une intervention coronarienne percutanée)
Description des effets indésirables particuliers
En raison de son mécanisme d'action pharmacologique, l'utilisation de Xarelto peut être associée à un risque accru de saignement occulte ou manifeste dans tout tissu ou organe, pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes et la gravité (y compris l'issue fatale) varient en fonction de la localisation et du degré ou de l'étendue de l'hémorragie et/ou de l'anémie (voir rubrique 4.9 Prise en charge des saignements). Dans les études cliniques, des saignements des muqueuses (p. ex., épistaxis, saignements gingivaux, gastro-intestinaux et génito-urinaires) et une anémie ont été rapportés plus fréquemment, par rapport au traitement par AVK, au cours d'un traitement à long terme par rivaroxaban. Pour une surveillance clinique adéquate, il peut être important, si nécessaire, effectuer des contrôles de laboratoire sur l'hémoglobine/hématocrite pour détecter les saignements occultes. Le risque de saignement peut être augmenté dans certaines catégories de patients, par ex. chez les patientes présentant une hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou subissant des traitements concomitants ayant des effets sur l'hémostase (voir Risque hémorragique à la rubrique 4.4. Les menstruations peuvent être d'intensité et/ou de durée plus longues. Les complications hémorragiques peuvent se manifester par une faiblesse, une asthénie, une pâleur, des vertiges, maux de tête ou gonflement d'origine inconnue, dyspnée et choc d'origine inconnue. Dans certains cas, des symptômes d'ischémie cardiaque tels que des douleurs thoraciques ou une angine de poitrine ont été observés à la suite d'une anémie.
Des complications connues d'hémorragie sévère, telles qu'un syndrome des loges et une insuffisance rénale due à une hypoperfusion, ont été rapportées avec Xarelto. Par conséquent, lors de l'évaluation de l'état des patients sous traitement anticoagulant, la possibilité d'une hémorragie doit être envisagée.
Remarques post-commercialisation
Les effets indésirables suivants ont été rapportés après la commercialisation en association temporelle avec l'utilisation de Xarelto. La fréquence de ces effets indésirables rapportés après commercialisation ne peut pas être estimée.
Affections du système immunitaire : œdème de Quincke et œdème allergique (dans les études de phase III groupées, ces événements étaient peu fréquents
Troubles hépatobiliaires : cholestase, hépatite (y compris lésion hépatocellulaire) (dans les études de phase III regroupées, ces événements étaient rares
Affections hématologiques et du système lymphatique : Thrombocytopénie (dans les études de phase III regroupées, ces événements étaient peu fréquents (≥ 1 / 1 000,
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site web : http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
De rares cas de surdosage jusqu'à 600 mg sans complications hémorragiques ou autres effets indésirables ont été rapportés. En raison de l'absorption limitée, un effet plafond est attendu sans augmentation supplémentaire de l'exposition plasmatique moyenne à des doses suprathérapeutiques de 50 mg de rivaroxaban ou plus.
Il n'existe pas d'antidote spécifique pouvant s'opposer aux effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
En cas de surdosage de rivaroxaban, l'utilisation de charbon actif peut être envisagée pour réduire l'absorption.
Gestion des saignements
Si une complication hémorragique survient chez un patient traité par rivaroxaban, l'administration ultérieure de rivaroxaban doit être reportée ou le traitement interrompu, selon le cas. Le rivaroxaban a une demi-vie d'environ 5 à 13 heures (voir rubrique 5.2) La prise en charge du patient doit être individualisée en fonction de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie. En cas de besoin, un traitement symptomatique adapté peut être réalisé tel qu'une compression mécanique (par exemple en cas d'épistaxis sévère), une hémostase chirurgicale avec des procédures de contrôle des saignements, une restauration liquidienne et une assistance hémodynamique, l'administration de produits sanguins (concentrés d'érythrocytes ou de plasma frais congelé, en fonction de l'anémie ou de la coagulopathie associée) ou des plaquettes.
Si le saignement ne peut pas être contrôlé par les mesures décrites, l'administration d'un agent procoagulant spécifique pour inverser l'effet anticoagulant, tel que le concentré de complexe prothrombine (PCC), le concentré de complexe prothrombine activé (APCC), peut être envisagée.) ou le facteur VIIa recombinant (r -FVIIa).
Cependant, à ce jour, l'expérience clinique de l'utilisation de ces produits chez les sujets traités par le rivaroxaban est très limitée. La recommandation est également basée sur des données précliniques limitées. Une réadministration du facteur VIIa recombinant doit être envisagée en adaptant sa posologie en fonction de l'amélioration des saignements.Selon la disponibilité locale, un spécialiste de la coagulation doit être consulté en cas de saignement majeur (voir rubrique 5.1).
Le sulfate de protamine et la vitamine K ne devraient pas affecter l'activité anticoagulante du rivaroxaban.L'expérience avec l'acide tranexamique chez les sujets traités par le rivaroxaban est limitée, alors qu'il n'y a aucune expérience avec l'acide aminocaproïque et l'aprotinine. Il n'y a aucune justification scientifique pour un bénéfice ou une expérience possible avec l'hémostatique systémique desmopressine chez les sujets traités par rivaroxaban En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le rivaroxaban soit dialysable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur direct du facteur Xa, code ATC : B01AF01
Mécanisme d'action
Le rivaroxaban est un inhibiteur direct et hautement sélectif du facteur Xa avec une biodisponibilité orale. L'inhibition du facteur Xa perturbe les voies intrinsèques et extrinsèques de la cascade de coagulation et inhibe à la fois la formation de thrombine et le développement de thrombus. Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et n'a pas montré d'effet sur les plaquettes.
Effets pharmacodynamiques
Une inhibition dose-dépendante de l'activité du facteur Xa a été observée chez l'homme. Le temps de Quick (TP) est affecté par le rivaroxaban de manière dose-dépendante lorsqu'il est testé avec Neoplastin, avec une corrélation étroite avec les concentrations plasmatiques (r égal à 0,98). les résultats sont obtenus avec d'autres réactifs Le TP doit être exprimé en secondes car l'INR (International Normalized Ratio) est calibré et validé pour les coumarines uniquement et ne peut être utilisé pour d'autres anticoagulants.
Chez les patients traités par rivaroxaban pour la TVP, l'EP et la prévention des rechutes, les 5/95 percentiles pour le TP (Neoplastin) 2 à 4 heures après la prise des comprimés (c'est-à-dire lorsque l'effet est le plus important) ont été inclus entre 17 et 32 s pour 15 mg rivaroxaban deux fois par jour et entre 15 et 30 s pour 20 mg de rivaroxaban une fois par jour. Lorsque l'effet est minime (8 à 16 heures après la prise du comprimé) les percentiles 5/95 pour 15 mg deux fois par jour variaient de 14 à 24 s, tandis que pour 20 mg une fois par jour (18 à 30 heures après la prise du comprimé), elle variait de 13 à 20 s.
Chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire traités par rivaroxaban pour la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique, les percentiles 5/95 pour le TP (Neoplastin) 1 à 4 heures après la prise du comprimé (c'est-à-dire au moment de l'effet maximum) allaient de 14 à 40 s chez les patients traités par 20 mg une fois par jour et de 10 à 50 s chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités par 15 mg une fois par jour. Lorsque l'effet est minime (16 à 36 heures après la prise du comprimé), les 5/95 percentiles pour 20 mg une fois par jour variaient de 12 à 26 s, et chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée traités avec 15 mg une fois par jour. 12 et 26 s.
Dans une étude de pharmacologie clinique étudiant le potentiel d'antagoniser les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban chez des sujets adultes sains (n = 22), les effets de doses uniques (50 UI/kg) de deux types différents de PCC, un PCC à 3 facteurs (facteurs II, IX et X) et un PCC à 4 facteurs (facteurs II, VII, IX et X). Le PCC à 3 facteurs a réduit les valeurs moyennes de PT avec Neoplastin d'environ 1,0 seconde en 30 minutes, par rapport à la réduction d'environ 3,5 secondes observée avec le PCC à 4 facteurs. En revanche, un PCC à 3 facteurs a eu un effet global plus important et plus rapide d'antagonisme des modifications de la génération endogène de thrombine qu'un PCC à 4 facteurs (voir rubrique 4.9). cependant, ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban.
En pratique clinique, il n'est pas nécessaire de surveiller les paramètres de coagulation pendant le traitement par rivaroxaban. Cependant, lorsque cela est cliniquement indiqué, les taux plasmatiques de rivaroxaban peuvent être mesurés par un test anti-facteur Xa correctement calibré (voir rubrique 5.2).
Efficacité et sécurité cliniques
Prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire
Le programme clinique de Xarelto a été développé pour démontrer son efficacité dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et de l'embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire.
Dans l'étude pivot en double aveugle ROCKET AF, 14 264 patients ont été affectés à Xarelto 20 mg une fois par jour (15 mg une fois par jour chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou à la warfarine titrée à une valeur INR cible de 2,5 ( plage thérapeutique 2,0 à 3,0). La durée médiane du traitement était de 19 mois et la durée globale maximale du traitement était de 41 mois.
34,9 % des patients ont été traités par acide acétylsalicylique et 11,4 % par antiarythmiques de classe III, dont l'amiodarone.
Xarelto n'était pas inférieur à la warfarine pour le critère d'évaluation principal composite AVC et embolie systémique non SNC Dans la population per protocole en traitement, un AVC ou une embolie systémique a été observé chez 188 patients traités par rivaroxaban (1,71 % par an) et chez 241 patients recevant de la warfarine (2,16 % par an) (HR 0,79 ; IC à 95 % : 0,66-0,96 ; p
Chez les patients traités par warfarine, les valeurs de l'INR se situaient dans l'intervalle thérapeutique (2,0 à 3,0) en moyenne 55 % du temps (médiane, 58 % ; intervalle interquartile, 43 à 71). L'effet du rivaroxaban ne différait pas en fonction du niveau de TTR central (temps dans la plage d'INR cible 2,0 à 3,0) dans des quartiles de taille égale (p = 0,74 par interaction). à la warfarine était de 0,74 (IC à 95 %, 0,49 à 1,12).
Les taux d'incidence pour le critère d'évaluation clé de l'innocuité (événements hémorragiques majeurs et non majeurs cliniquement pertinents) étaient similaires dans les deux groupes de traitement (voir Tableau 4).
Tableau 3 : Résultats d'efficacité de l'étude de phase III ROCKET AF
Tableau 4 : Résultats de tolérance de l'étude de phase III ROCKET AF
Patients en cardioversion
Une étude exploratoire prospective, randomisée, en ouvert, multicentrique, en aveugle (X-VERT) a été menée chez 1504 patients (nouveaux ou déjà sous anticoagulothérapie orale) atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire qui ont été programmés en cardioversion. était de comparer le rivaroxaban à un AVK à dose ajustée (randomisation 2 : 1) pour la prévention des événements cardiovasculaires. Les stratégies utilisées étaient la cardioversion guidée par ETO (1-5 jours avant le traitement) ou la cardioversion conventionnelle traitement).Le critère de jugement principal d'efficacité (tous les types d'accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, embolie systémique non centrale, infarctus du myocarde et décès d'origine cardiovasculaire) s'est produit chez 5 (0,5%) patients du groupe rivaroxaban (n = 978) et chez 5 (1,0%) patients du groupe AVK (n = 492 ; RR 0,50 ; IC à 95 % 0,15-1,73 ; population ITT modifiée). (n = 988) et le groupe AVK (n = 499), respectivement, (RR 0,76 ; IC à 95 % 0,21-2, 67 ; population de sécurité) Cette étude exploratoire a montré un profil d'efficacité et de sécurité comparable entre les groupes de traitement rivaroxaban et AVK dans le cadre de la cardioversion.
Traitement de la TVP, de l'EP et prévention des récidives de la TVP et de l'EP
Le programme clinique de Xarelto a été développé pour démontrer son efficacité dans le traitement initial et continu des TVP et EP aiguës et dans la prévention de la récurrence de la TVP et de l'EP.
Plus de 9 400 patients ont été étudiés dans trois essais cliniques contrôlés randomisés de phase III (Einstein DVT, Einstein PE et Einstein Extension), et une analyse groupée prédéfinie des études Einstein DVT et Einstein PE a également été réalisée. La durée globale maximale du traitement dans toutes les études était de 21 mois.
Dans l'étude Einstein DVT, 3 449 patients atteints de TVP aiguë ont été étudiés pour le traitement de la TVP et la prévention de la récurrence de la TVP et de l'EP (les patients atteints d'EP symptomatique ont été exclus de l'étude). La durée du traitement était, selon l'évaluation clinique de l'investigateur, de 3, 6 ou 12 mois.
Le rivaroxaban 15 mg deux fois par jour a été administré pendant les 3 premières semaines de traitement de la TVP aiguë. Du rivaroxaban 20 mg une fois par jour a ensuite été administré.
Dans l'étude Einstein PE, 4 832 patients atteints d'EP aiguë ont été étudiés pour le traitement de l'EP et la prévention des récidives de TVP et EP. La durée du traitement était de 3,6 ou 12 mois, selon l'évaluation du médecin.
Pour le traitement initial de l'EP aiguë, le rivaroxaban 15 mg a été administré deux fois par jour pendant trois semaines, suivi du rivaroxaban 20 mg une fois par jour.
Dans l'étude Einstein DVT comme dans l'étude, le schéma de comparaison consistait en l'énoxaparine administrée pendant au moins 5 jours en association avec des antagonistes de la vitamine K jusqu'à l'obtention d'un TP/INR dans l'intervalle thérapeutique (≥ 2,0). Le traitement est poursuivi avec une dose. d'antagoniste de la vitamine K titré pour maintenir les valeurs PT/INR dans la plage thérapeutique entre 2,0 et 3,0.
Dans l'étude Einstein Extension, 1 197 patients atteints de TVP ou d'EP ont été étudiés pour la prévention de la récurrence de la TVP et de l'EP. La durée du traitement a été augmentée de 6 ou 12 mois chez les patients ayant terminé 6 à 12 mois de traitement pour une thromboembolie veineuse, sur la base de l'évaluation clinique de l'investigateur. Xarelto 20 mg une fois par jour a été comparé à un placebo.
Les mêmes critères d'évaluation d'efficacité primaires et secondaires prédéfinis ont été utilisés dans toutes les études de phase III. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la récidive de TEV symptomatique, définie comme l'association d'une récidive de TVP et d'une EP fatale ou non fatale. Le critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était défini comme l'association d'une TVP en rechute, d'une EP non fatale et d'une mortalité toutes causes confondues.
Dans l'étude Einstein DVT (voir Tableau 5), le rivaroxaban s'est avéré non inférieur à l'énoxaparine/AVK pour le critère principal de jugement (p
Les taux d'incidence pour les critères d'évaluation de sécurité primaires (événements hémorragiques majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents) et secondaires (événements hémorragiques majeurs) étaient similaires dans les deux groupes de traitement.
b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, simultanément et suivi d'AVK * p
Dans l'étude Einstein PE (voir Tableau 6), le rivaroxaban s'est avéré non inférieur à l'énoxaparine/AVK pour le critère principal de jugement (p = 0,0026 (test de non-infériorité) ; hazard ratio : 1,123 (0,749 - 1,684)) un bénéfice clinique net par défaut (critère principal d'évaluation de l'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) a été rapporté avec un rapport de risque de 0,849 ((IC à 95 % : 0,633 - 1,139), valeur nominale de p = 0,275). le temps pour une durée moyenne de traitement de 215 jours, et respectivement 57 %, 62 % et 65 % du temps dans les groupes dont la durée de traitement attendue était de 3, 6 et 12 mois. relation entre le niveau de TTR moyen du centre (temps dans la plage d'INR cible entre 2,0 et 3,0) dans les tertiles de taille égale et l'incidence de la récidive de TEV (p = 0,082 par interaction). Au centre, le rapport de risque du rivaroxaban à la warfarine était de 0,642 (IC à 95 %, 0,277 - 1,484).
Les taux d'incidence pour le critère principal de tolérance (événements hémorragiques majeurs ou non majeurs cliniquement pertinents) ont été légèrement plus faibles dans le groupe rivaroxaban (10,3 % (249/2412)) que dans le groupe énoxaparine/AVK (11,4 % (274/2405) L'incidence du critère secondaire de tolérance (événements hémorragiques majeurs) a été plus faible dans le groupe rivaroxaban (1,1 % (26/2412)) que dans le groupe énoxaparine/AVK (2,2 % (52/2405)) avec un hazard ratio de 0,493 (IC à 95 % : 0,308 - 0,789).
b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, simultanément et suivi d'AVK
Une analyse de pool prédéfinie a été réalisée sur les critères d'évaluation des études Einstein TVP et EP (voir tableau 7).
b) Enoxaparine pendant au moins 5 jours, simultanément et suivi d'AVK
Le bénéfice clinique net par défaut (critère principal d'efficacité plus événements hémorragiques majeurs) dans l'analyse regroupée a été rapporté avec un risque relatif de 0,771 ((IC à 95 % : 0,614 - 0,967), valeur de p nominale = 0,0244).
Dans l'étude d'extension Einstein (voir Tableau 8), le rivaroxaban était supérieur au placebo pour les critères d'évaluation principaux et secondaires. Pour le critère principal de sécurité (événements hémorragiques majeurs), un taux d'incidence numériquement mais pas significativement plus élevé a été observé chez les patients traités par rivaroxaban 20 mg une fois par jour par rapport au placebo. des taux ont été observés chez les patients traités par rivaroxaban 20 mg une fois par jour par rapport au placebo.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Xarelto dans un ou plusieurs sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement des événements thromboemboliques. L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Xarelto dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention des événements thromboemboliques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le rivaroxaban est rapidement absorbé et les pics de concentration (Cmax) surviennent 2 à 4 heures après la prise du comprimé.
L'absorption orale du rivaroxaban est presque complète et la biodisponibilité orale pour les comprimés à 2,5 mg et 10 mg est élevée (80 - 100 %), indépendamment du jeûne ou de la prise alimentaire. La prise avec de la nourriture n'affecte pas l'ASC ou la Cmax du rivaroxaban aux doses de 2,5 mg et 10 mg.
En raison de l'absorption réduite, une biodisponibilité orale de 66 % à jeun a été déterminée pour le comprimé de 20 mg. Lors de la prise des comprimés de Xarelto 20 mg avec de la nourriture, une augmentation de 39 % de l'ASC moyenne a été observée par rapport à la prise du comprimé à jeun ; cela indique une absorption presque complète et une biodisponibilité orale élevée. Les comprimés de Xarelto 15 mg et 20 mg doivent être pris avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).
La pharmacocinétique du rivaroxaban est à peu près linéaire jusqu'à environ 15 mg une fois par jour à jeun. Avec la prise alimentaire, la pharmacocinétique est proportionnelle à la dose pour les comprimés de Xarelto 10 mg, 15 mg et 20 mg. À des doses plus élevées, l'absorption est limitée par la dissolution, ce qui entraîne une diminution de la biodisponibilité et du taux d'absorption à mesure que la dose augmente.
La variabilité de la pharmacocinétique du rivaroxaban est modérée, avec une variabilité interindividuelle (CV %) allant de 30 % à 40 %.
L'absorption du rivaroxaban dépend du site de libération dans le tractus gastro-intestinal. Une réduction de 29 % et 56 % de l'ASC et de la Cmax par rapport au comprimé a été rapportée lorsque les granules de rivaroxaban sont libérés dans l'intestin grêle proximal. L'exposition est encore réduite lorsque le rivaroxaban est libéré dans l'intestin grêle distal ou le côlon ascendant. Par conséquent, l'administration de rivaroxaban en aval de l'estomac doit être évitée car l'absorption du rivaroxaban et donc l'exposition peuvent être réduites.
La biodisponibilité (ASC et Cmax) était comparable pour 20 mg de rivaroxaban administrés par voie orale sous forme de comprimés écrasés mélangés à de la purée de pommes ou remis en suspension dans de l'eau et administrés par gavage suivi d'un repas liquide, par rapport au comprimé entier. Compte tenu du profil pharmacocinétique prévisible et proportionnel à la dose du rivaroxaban, les résultats de biodisponibilité obtenus dans cette étude sont susceptibles de s'appliquer même à des doses plus faibles de rivaroxaban.
Distribution
Chez l'homme, la liaison aux protéines plasmatiques est élevée et atteint environ 92 % à 95 %. Le principal composant de la liaison est l'albumine sérique. Le volume de distribution est modéré, avec un Vss d'environ 50 litres.
Biotransformation et élimination
Environ 2/3 de la dose administrée de rivaroxaban subissent une dégradation métabolique ; une moitié est ensuite éliminée par les reins et l'autre moitié par voie fécale.Le 1/3 restant de la dose administrée est excrété directement par les reins sous forme de principe actif inchangé dans les urines, principalement par sécrétion rénale active.
Le rivaroxaban est métabolisé via le CYP3A4, le CYP2J2 et par des mécanismes indépendants du CYP. La dégradation oxydative du groupe morpholinone et l'hydrolyse des liaisons amides sont les principaux sites de biotransformation. in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport P-gp (P-glycoprotéine) et Bcrp (protéine de résistance au cancer du sein).
Le rivaroxaban inchangé est le principal composé présent dans le plasma humain, dans lequel aucun métabolite circulant important ou actif n'est détecté. Avec une clairance systémique d'environ 10 l/h, le rivaroxaban peut être décrit comme une substance à faible clairance. Après administration intraveineuse d'une dose de 1 mg, la demi-vie d'élimination est d'environ 4,5 heures.Après administration orale, l'élimination est limitée par la vitesse d'absorption. L'élimination du rivaroxaban du plasma se produit avec une demi-vie terminale de 5 à 9 heures chez les sujets jeunes et de 11 à 13 heures chez les personnes âgées.
Populations particulières
Sexe
Il n'y avait aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamie entre les patients masculins et féminins.
Population âgée
Des concentrations plasmatiques plus élevées ont été observées chez les patients âgés que chez les patients jeunes, avec des valeurs d'ASC moyennes environ 1,5 fois plus élevées, principalement en raison d'une diminution (apparente) de la clairance totale et rénale. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Catégories de poids
Les poids corporels extrêmes (120 kg) n'ont eu qu'une influence « réduite » sur les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (inférieures à 25 %) Aucun ajustement posologique n'est nécessaire.
Différences interethniques
Aucune différence interethnique cliniquement pertinente n'a été observée entre les patients caucasiens, afro-américains, hispaniques, japonais ou chinois concernant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du rivaroxaban.
Insuffisance hépatique
Seules de légères modifications de la pharmacocinétique du rivaroxaban (augmentation moyenne de 1,2 fois de l'ASC du rivaroxaban) ont été observées chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique légère (classée Child Pugh A), presque comparables à celles du groupe témoin sain. patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée ( classé comme Child Pugh B), l'ASC moyenne du rivaroxaban a été significativement augmentée de 2,3 fois par rapport aux volontaires sains. L'ASC non liée a été multipliée par 2,6. Ces patients présentaient également une élimination rénale réduite du rivaroxaban, similaire à celle des patients présentant une insuffisance rénale modérée. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
L'inhibition de l'activité du facteur Xa a été multipliée par 2,6 chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée par rapport aux volontaires sains ; La prolongation de la TP a également été augmentée de 2,1 fois. Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée étaient plus sensibles au rivaroxaban, entraînant une augmentation de la pente de la ligne de corrélation PK/PD entre la concentration et le PT.
Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique associée à une coagulopathie et à un risque hémorragique cliniquement pertinent, y compris les patients cirrhotiques avec Child Pugh B et C (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Il y a eu une augmentation de l'exposition au rivaroxaban liée à une diminution de la fonction rénale, sur la base de la détermination de la clairance de la créatinine.Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50 - 80 ml/min), modérée (clairance de la créatinine 30) - 49 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les concentrations plasmatiques de rivaroxaban (ASC) ont été augmentées respectivement de 1,4, 1,5 et 1,6 fois. Les effets pharmacodynamiques correspondants ont été plus prononcés. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, dans l'ensemble l'inhibition de l'activité du facteur Xa a été augmentée de 1,5, 1,9 et 2,0 fois, respectivement, par rapport aux volontaires sains ; PT a été augmenté de manière similaire de 1,3, 2,2 et 2,4 fois, respectivement. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une clairance de la créatinine
En raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, le rivaroxaban ne devrait pas être dialysable.
L'utilisation chez les patients présentant une clairance de la créatinine n'est pas recommandée
Données pharmacocinétiques chez les patients
Chez les patients recevant du rivaroxaban pour une thrombose veineuse profonde (TVP) aiguë, recevant 20 mg une fois par jour, la concentration moyenne géométrique (plage de prédiction de 90 %) après 2 à 4 heures et environ 24 heures après l'administration (qui représentent approximativement la concentration maximale et minimale dans la plage d'admission) était de 215 (22 - 535) et 32 (6 - 239) mcg / l, respectivement.
Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique
La relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (FC/FD) entre la concentration plasmatique de rivaroxaban et les différents critères d'évaluation de la DF (inhibition du facteur Xa, TP, aPTT, HepTest) a été évaluée après administration d'un large spectre de doses (5 à 30 mg deux fois par jour). La relation entre la concentration de rivaroxaban et l'activité du facteur Xa est mieux décrite par un modèle Emax. Pour le PT, le modèle de régression linéaire décrit généralement le mieux les données. Selon les différents réactifs utilisés, la pente diffère considérablement. Lorsque Neoplastin a été utilisé pour le PT, le TP de base était d'environ 13 s et la pente d'environ 3-4 s/ (100 mcg/l) Les résultats de l'analyse de FC/DF en phase II et III sont comparables aux données obtenues chez des sujets sains.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents jusqu'à 18 ans n'ont pas été vérifiées.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique, de phototoxicité, de génotoxicité, de potentiel cancérigène et de toxicité juvénile.
Les effets observés dans les études de toxicité à doses répétées étaient principalement dus à l'activité pharmacodynamique excessive du rivaroxaban.Chez le rat, des taux plasmatiques accrus d'IgG et d'IgA ont été observés à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents.
Chez le rat, aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été observé. Des études chez l'animal ont montré une toxicité reproductive liée au mécanisme d'action pharmacologique du rivaroxaban (par exemple complications hémorragiques).A des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes, une toxicité embryo-fœtale (perte post-implantation, ossification retardée/progressive) a été observée. ), augmentation de l'incidence des malformations courantes et des anomalies placentaires Dans l'étude prénatale et postnatale chez le rat, une réduction de la viabilité de la progéniture a été observée à des doses toxiques pour la mère.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette
La cellulose microcristalline
Croscarmellose sodique
Lactose monohydraté
Hypromellose
Laurylsulfate de sodium
Stéarate de magnésium
Film de revêtement
Macrogol 3350
Hypromellose
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer rouge (E172)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes thermoformées PP/aluminium en boîtes de 14, 28 ou 98 comprimés pelliculés ou plaquettes thermoformées prédécoupées unidoses en boîtes de 10 x 1 comprimés pelliculés, 100 x 1 comprimés pelliculés ou conditionnements multiples contenant 100 comprimés pelliculés film (10 boîtes de 10x1).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions spéciales pour l'élimination.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Bayer Pharma SA
13342 Berlin
Allemagne
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Plaquette thermoformée de 14 comprimés pelliculés (PP/alu) EU/1/08/472/017 038744177/E
28 comprimés pelliculés blister (PP/alu) EU/1/08/472/018 038744189/E
98 comprimés pelliculés blister (PP/alu) EU/1/08/472/019 038744191/E
10 x 1 comprimés pelliculés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/020 038744203 / E
100 x 1 comprimés pelliculés blister (PP/alu) EU/1/08/472/021 038744215/E
10 x 10 x 1 comprimés pelliculés blister (PP / alu) EU / 1/08/472/024 038744241 / E
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 30 septembre 2008
Date du dernier renouvellement : 22 mai 2013
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
05/2015
