Ingrédients actifs : Dénosumab
XGEVA 120 mg solution injectable
Indications Pourquoi Xgeva est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
XGEVA contient du denosumab, une protéine (anticorps monoclonal) qui agit pour diminuer la destruction osseuse causée par la propagation du cancer aux os (métastases osseuses) ou le cancer à cellules géantes des os.
XGEVA est utilisé chez les adultes atteints de cancer pour prévenir les complications graves causées par des métastases osseuses (par exemple, fracture, pression sur la moelle osseuse ou nécessité d'une radiothérapie ou d'une intervention chirurgicale). XGEVA est également utilisé pour traiter le cancer des os à cellules géantes, qui ne peut être traité par chirurgie ou lorsque la chirurgie n'est pas la meilleure option, chez les adultes et les adolescents dont les os ont cessé de croître.
Contre-indications Quand Xgeva ne doit pas être utilisé
Ne pas utiliser XGEVA
- si vous êtes allergique au denosumab ou à l'un des autres composants de XGEVA.
Votre professionnel de la santé ne vous administrera pas XGEVA si votre taux de calcium dans le sang est très bas et que celui-ci n'a pas été traité.
Votre professionnel de la santé ne vous administrera pas XGEVA si vous avez des plaies qui n'ont pas guéri après une chirurgie dentaire ou buccale.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Xgeva
Supplément de calcium et de vitamine D
Vous devez prendre des suppléments de calcium et de vitamine D pendant votre traitement par XGEVA, à moins que votre taux de calcium dans le sang ne soit élevé. Votre médecin en discutera avec vous. Si votre taux de calcium dans le sang est bas, votre médecin peut décider de vous donner des suppléments de calcium avant de commencer le traitement par XGEVA.
Faibles niveaux de calcium dans le sang
Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez des spasmes musculaires, des contractions ou des crampes et/ou des engourdissements ou des picotements dans les doigts et les orteils ou autour de la bouche et/ou des convulsions, une confusion ou une perte de conscience pendant que vous prenez XGEVA. Vous pouvez avoir un faible taux de calcium dans le sang.
Informez votre médecin si vous avez ou avez déjà souffert de problèmes rénaux graves, d'insuffisance rénale ou si vous avez subi une dialyse, car cela peut augmenter le risque d'avoir un faible taux de calcium dans le sang, surtout si vous ne prenez pas de suppléments de calcium.
Problèmes avec la bouche, les dents ou la mâchoire
Un effet indésirable appelé ostéonécrose de la mâchoire (dégénérescence osseuse sévère de la mâchoire) a été fréquemment rapporté (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) chez les patients recevant des injections de XGEVA pour des affections liées au cancer.
Une ostéonécrose de la mâchoire peut également survenir après l'arrêt du traitement.
Il est important d'essayer de prévenir le développement de l'ostéonécrose de la mâchoire car il s'agit d'une affection douloureuse qui peut être difficile à traiter.Afin de réduire le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire, vous devez prendre certaines précautions.
Avant de recevoir un traitement, informez votre médecin/infirmière (professionnel de la santé) si vous avez des problèmes avec votre bouche ou vos dents. Votre médecin doit retarder le début du traitement si vous avez des plaies dans la bouche qui n'ont pas guéri à la suite d'interventions dentaires ou de chirurgie buccale.Votre médecin peut vous demander de passer un examen dentaire avant de commencer le traitement par XGEVA.
Pendant le traitement, il est nécessaire de maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire et de subir des examens dentaires périodiques. Si vous portez des prothèses, vous devez vous assurer qu'elles sont correctement insérées.
Si vous suivez un traitement dentaire ou prévoyez de subir une chirurgie dentaire (par ex. extractions dentaires), veuillez en informer votre médecin traitant et votre dentiste que vous êtes traité par XGEVA.
Contactez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous remarquez des problèmes avec votre bouche ou vos dents, tels que le balancement des dents, la douleur ou l'enflure, ou la non cicatrisation des plaies ou des pertes buccales, car ils pourraient être des signes d'ostéonécrose de la mandibule / maxillaire .
Les patients qui suivent une chimiothérapie et/ou une radiothérapie, qui prennent des stéroïdes ou des médicaments anti-angiogéniques (utilisés pour traiter le cancer), qui subissent une chirurgie dentaire, qui ne reçoivent pas de soins dentaires de routine ou qui souffrent de gencives, sont fumeurs, peuvent avoir un risque plus élevé de développer une ostéonécrose de la mâchoire.
Fractures inhabituelles de l'os de la cuisse
Certaines personnes ont développé des fractures inhabituelles du fémur pendant leur traitement par XGEVA. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur nouvelle ou inhabituelle à la hanche, à l'aine ou à la cuisse.
Enfants et adolescents
XGEVA n'est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, à l'exception des adolescents atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes dont les os ont cessé de croître.L'utilisation de XGEVA chez les enfants et les adolescents atteints d'autres tumeurs ayant envahi l'os n'a pas été étudiée.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Xgeva
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. En particulier, il est important que vous informiez votre médecin si vous prenez
- un autre médicament contenant du dénosumab
- un bisphosphonate.
Vous ne devez pas prendre XGEVA avec d'autres médicaments contenant du dénosumab ou des bisphosphonates.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
XGEVA n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Il est important que vous informiez votre médecin si vous êtes enceinte, suspectez ou envisagez de le devenir. L'utilisation de XGEVA n'est pas recommandée si vous êtes enceinte.Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par XGEVA et pendant au moins 5 mois après l'arrêt de XGEVA.
Si vous tombez enceinte pendant le traitement par XGEVA ou moins de 5 mois après l'arrêt du traitement par XGEVA, veuillez en informer votre médecin. Elle est encouragée à s'inscrire au programme de surveillance de la grossesse d'Amgen. Les coordonnées du représentant Amgen local sont fournies dans la section 6 de cette notice.
On ne sait pas si XGEVA est excrété dans le lait maternel. Il est important que vous informiez votre médecin si vous allaitez ou prévoyez d'allaiter. Votre médecin vous aidera ensuite à décider d'arrêter l'allaitement ou d'arrêter de prendre XGEVA, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice de XGEVA pour la mère.
Si vous allaitez pendant que vous prenez XGEVA, veuillez en informer votre médecin. Elle est encouragée à s'inscrire au programme de surveillance de l'allaitement d'Amgen. Les coordonnées de votre représentant local Amgen sont fournies dans la section 6 de cette brochure.
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant d'utiliser ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
XGEVA n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
XGEVA contient du sorbitol
Si votre médecin vous a dit que vous aviez une « intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament, car il contient du sorbitol (E420).
XGEVA contient du sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 120 mg, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Xgeva : Posologie
La dose recommandée de XGEVA est de 120 mg administrée une fois toutes les 4 semaines, en une seule injection sous la peau (sous-cutanée). XGEVA sera injecté dans la cuisse, l'abdomen ou la partie supérieure du bras.Si vous êtes traité pour un cancer des os à cellules géantes, vous recevrez une dose supplémentaire 1 semaine et 2 semaines après la première dose.
XGEVA doit être administré sous la responsabilité d'un professionnel de santé.
Ne secouez pas excessivement.
Pendant votre traitement par XGEVA, vous devez également prendre des suppléments de calcium et de vitamine D. Votre médecin en discutera avec vous.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Xgeva
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez l'un de ces symptômes pendant que vous prenez XGEVA :
- contractions musculaires, contractions musculaires, crampes musculaires, engourdissements ou picotements dans les doigts et les orteils ou autour de la bouche et/ou convulsions, confusion ou perte de conscience. Ces signes pourraient indiquer un faible taux de calcium dans le sang. De faibles taux de calcium dans le sang peuvent également entraîner un changement du rythme cardiaque appelé allongement de l'intervalle QT, qui est observé à l'électrocardiographie (ECG).
Informez immédiatement votre médecin et votre dentiste si vous ressentez l'un de ces symptômes pendant le traitement par XGEVA ou après l'arrêt du traitement par XGEVA :
- douleur dans la bouche et/ou la mâchoire, gonflement ou plaies non cicatrisantes dans la bouche ou la mâchoire, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur dans la mâchoire, ou oscillation d'une dent car ces signes pourraient indiquer une grave dégénérescence osseuse de la mâchoire ( ostéonécrose).
Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) :
- douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires parfois intenses,
- respiration sifflante (dyspnée),
- la diarrhée.
Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :
- faibles taux de calcium dans le sang (hypocalcémie),
- faibles taux de phosphate dans le sang (hypophosphatémie),
- douleur persistante et/ou non cicatrisation des plaies dans la bouche ou la mâchoire (ostéonécrose de la mâchoire),
- extraction dentaire,
- transpiration excessive.
Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) :
- réactions allergiques (par exemple respiration sifflante ou difficulté à respirer ; gonflement du visage, des lèvres, de la langue, de la gorge ou d'autres parties du corps ; éruption cutanée, démangeaisons ou urticaire sur la peau). Dans de rares cas, les réactions allergiques peuvent être graves.
- une douleur nouvelle ou inhabituelle à la hanche, à l'aine ou à la cuisse (cela pourrait être un signe précoce d'une éventuelle fracture de l'os de la cuisse).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de la lumière.
Le flacon peut être laissé hors du réfrigérateur pour atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant l'injection, ce qui rendra l'injection plus confortable. Une fois que le flacon a atteint la température ambiante (jusqu'à 25°C), il doit être utilisé dans les 30 jours.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient XGEVA
- L'ingrédient actif est le dénosumab. Chaque flacon contient 120 mg dans 1,7 ml de solution (correspondant à 70 mg/ml).
- Les autres composants sont l'acide acétique glacial, l'hydroxyde de sodium, le sorbitol (E420) et l'eau pour préparations injectables.
Description de l'apparence de XGEVA et contenu de l'emballage
XGEVA est une solution injectable en flacon.
Chaque pack contient un, trois ou quatre flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
XGEVA est une solution limpide, incolore à légèrement jaune. Il peut contenir des traces de particules claires à blanches.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
XGEVA 120 MG SOLUTION POUR INJECTION
▼ Médicament faisant l'objet d'une surveillance supplémentaire. Cela permettra l'identification rapide de nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour plus d'informations sur la manière de déclarer les effets indésirables.
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Chaque flacon contient 120 mg de denosumab dans 1,7 ml de solution (70 mg/ml).
Le denosumab est un anticorps monoclonal humain de type IgG2 produit dans une lignée cellulaire de mammifère (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.
Excipient(s) à effet notoire
Chaque 1,7 ml de solution contient 78 mg de sorbitol (E420).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Solution injectable (injection).
Solution limpide, incolore à légèrement jaune pouvant contenir des traces de particules de protéines translucides à blanches.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Prévention des événements liés au squelette (fractures pathologiques, radiothérapie osseuse, compression de la moelle épinière ou chirurgie osseuse) chez les adultes atteints de métastases osseuses de tumeurs solides.
Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou pour lesquels une résection chirurgicale pourrait entraîner une morbidité sévère.
04.2 Posologie et mode d'administration -
XGEVA doit être administré sous la responsabilité d'un professionnel de santé.
Dosage
Une supplémentation d'au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D par jour est nécessaire chez tous les patients, à l'exception de l'hypercalcémie (voir rubrique 4.4).
Les patients traités par XGEVA doivent recevoir la notice et la carte de rappel patient.
Prévention des événements liés au squelette chez les adultes atteints de métastases osseuses de tumeurs solides
La dose recommandée est de 120 mg administrée en une seule injection sous-cutanée, une fois toutes les 4 semaines dans la cuisse, l'abdomen ou la partie supérieure du bras.
Tumeur à cellules géantes de l'os
La dose recommandée de XGEVA est de 120 mg, administrée en une seule injection sous-cutanée, une fois toutes les 4 semaines dans la cuisse, l'abdomen ou la partie supérieure du bras, avec des doses supplémentaires de 120 mg aux jours 8 et 15 de traitement au cours du premier mois de traitement.
Les patients de l'étude de phase II qui ont subi une résection complète d'une tumeur osseuse à cellules géantes ont reçu 6 mois supplémentaires de traitement après la chirurgie conformément au protocole de l'étude.
Les patients atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes doivent être évalués à intervalles réguliers pour déterminer s'ils continuent de bénéficier du traitement. Chez les patients dont la maladie est contrôlée par XGEVA, l'effet de l'arrêt ou de l'arrêt du traitement n'a pas été évalué, cependant les données sont limitées dans ces patients n'indiquent pas d'effet rebond à l'arrêt du traitement.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.4 pour les recommandations sur la surveillance des taux de calcium, 4.8 et 5.2).
Patients atteints d'insuffisance hépatique
La sécurité et l'efficacité du denosumab n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).
Patients âgés (âge ≥ 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Population pédiatrique
L'innocuité et l'efficacité de XGEVA n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques (âge
XGEVA n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques (âge
Traitement des adolescents à maturité squelettique atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou chez lesquels une résection chirurgicale pourrait entraîner une morbidité sévère : la posologie est la même que pour l'adulte.
Dans les études animales, l'inhibition de RANK / RANK ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à un échec de l'éruption et ces modifications ont été partiellement réversibles après l'arrêt de l'inhibition de RANKL (voir paragraphe 5.3).
Mode d'administration
Pour usage sous-cutané.
Pour les instructions d'utilisation, de manipulation et d'élimination, voir rubrique 6.6.
04.3 Contre-indications -
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
Hypocalcémie sévère non traitée (voir rubrique 4.4).
Blessures non guéries par chirurgie dentaire ou buccale.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Supplément de calcium et de vitamine D
Il est important que tous les patients reçoivent un apport adéquat en calcium et en vitamine D, sauf en cas d'hypercalcémie (voir rubrique 4.2).
Hypocalcémie
L'hypocalcémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement par XGEVA.
Une hypocalcémie peut survenir à tout moment au cours du traitement par XGEVA. Une surveillance des taux de calcium doit être effectuée avant la dose initiale de XGEVA, dans les deux semaines suivant la dose initiale, en cas de suspicion de symptômes d'hypocalcémie (voir rubrique 4.8 pour la liste des symptômes). . Une surveillance supplémentaire des taux de calcium doit être envisagée pendant le traitement chez les patients présentant des facteurs de risque d'hypocalcémie, ou comme indiqué autrement en fonction de l'état clinique du patient.
Les patients doivent être encouragés à signaler les symptômes indiquant une hypocalcémie. Si une hypocalcémie se développe pendant l'administration de XGEVA, une supplémentation en calcium et une surveillance supplémentaire sont nécessaires.
Au cours de l'utilisation après commercialisation, une hypocalcémie symptomatique sévère (y compris des cas mortels) a été rapportée (voir rubrique 4.8), la plupart des cas survenant dans les premières semaines suivant le début du traitement, mais pouvant survenir plus tard.
Insuffisance rénale
Les patients présentant une insuffisance rénale sévère (dialyse avec clairance de la créatinine ont un risque accru de développer une hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et des élévations conséquentes des taux d'hormone parathyroïdienne augmente avec l'augmentation du degré d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière des taux d'insuffisance rénale. le calcium est particulièrement important ces patients.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Une ONM a été fréquemment rapportée chez des patients recevant XGEVA (voir rubrique 4.8).
L'initiation du traitement / le nouveau traitement doit être reporté chez les patients présentant des lésions des tissus mous ouverts et non cicatrisés dans la bouche. Un examen dentaire avec prophylaxie dentaire et une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque sont recommandés avant le traitement par XGEVA.
Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l'évaluation du risque d'un patient de développer une ONM :
• la puissance du médicament qui inhibe la résorption osseuse (le risque est plus élevé avec des médicaments plus puissants), la voie d'administration (le risque est plus élevé avec l'administration parentérale) et la dose cumulée de thérapie de résorption osseuse.
• tumeur, comorbidités (p. ex. anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.
• thérapies concomitantes : corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la région tête et cou.
• mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal insérées, maladie dentaire préexistante, procédures dentaires invasives (ex. extractions dentaires).
Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à subir des examens dentaires périodiques et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement ou non cicatrisation des plaies buccales ou présence de sécrétions pendant le traitement par XGEVA. . Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu'après un examen attentif et doivent être évitées à proximité immédiate de l'administration de XGEVA.
La prise en charge des patients qui développent une ONM doit se faire en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien maxillo-facial expérimenté dans le traitement de l'ONM. L'interruption temporaire du traitement par XGEVA doit être envisagée jusqu'à ce que l'affection soit résolue et, dans la mesure du possible, pour atténuer les facteurs de risque qui ont contribué à son apparition.
Fractures atypiques du fémur
Des cas de fractures fémorales atypiques ont été rapportés chez des patients traités par XGEVA (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques peuvent survenir avec un traumatisme minime ou nul dans les régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur. Ces événements sont caractérisés par des résultats radiographiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont également été rapportées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple, carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et lors de l'utilisation de certains médicaments (par exemple, bisphosphonates, glucocorticoïdes, inhibiteurs de la pompe à protons). Ces événements se sont également produits en l'absence de traitement antirésorptif. Des fractures similaires, rapportées en association avec l'utilisation de bisphosphonates, sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être évalué chez les patients traités par denosumab qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Chez les patients suspectés d'une fracture fémorale atypique, l'arrêt du traitement doit être envisagé. XGEVA, dans l'attente de l'évaluation du patient sur la base d'une analyse bénéfice/risque individuelle Pendant le traitement par XGEVA, il doit être conseillé aux patients de signaler une douleur nouvelle ou inhabituelle à la cuisse, à la hanche ou à l'aine. Les patients présentant de tels symptômes doivent être évalués pour une fracture fémorale incomplète.
Patients avec un système squelettique en croissance
XGEVA n'est pas recommandé chez les patients présentant un système squelettique en croissance (voir rubrique 4.2). Une hypercalcémie cliniquement significative a été rapportée chez des patients présentant un système squelettique en croissance traités par XGEVA après des semaines ou des mois d'arrêt du traitement.
Autres
Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités en même temps que d'autres médicaments contenant du dénosumab (pour les indications de l'ostéoporose).
Les patients traités par XGEVA ne doivent pas être traités de manière concomitante avec des bisphosphonates.
La dégénérescence osseuse à cellules géantes en une maladie maligne ou la progression métastatique de la maladie sont des événements peu fréquents et représentent un risque connu chez les patients atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes radiologiques de malignité, de nouvelle radioclarté ou d'ostéolyse. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas d'augmentation du risque de malignité chez les patients atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes traités par XGEVA.
Avertissements pour les excipients
XGEVA contient du sorbitol. Les patients atteints de maladies héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre XGEVA.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) pour 120 mg, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
Dans les études cliniques, XGEVA a été administré en association avec des traitements anti-tumoraux standards et chez des patients préalablement traités par des bisphosphonates. Il n'y a eu aucune altération cliniquement significative de la concentration sérique résiduelle et de la pharmacodynamie du denosumab (N-télopeptide urinaire ajusté en fonction de la créatinine, uNTx/Cr) en raison de l'hormonothérapie et/ou de la chimiothérapie concomitante ou de l'administration intraveineuse antérieure de bisphosphonates.
04.6 Grossesse et allaitement -
Grossesse
Aucune donnée adéquate n'est disponible concernant l'utilisation de XGEVA chez la femme enceinte Une toxicité pour la reproduction a été démontrée dans une étude chez le singe cynomolgus avec l'administration de denosumab pendant la grossesse avec une ASC 12 fois supérieure à la dose humaine (voir rubrique 5.3. ).
L'utilisation de XGEVA n'est pas recommandée chez les femmes enceintes et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs très efficaces. Il faut conseiller aux femmes d'éviter de devenir enceintes pendant le traitement par XGEVA et pendant au moins 5 mois après le traitement. Traitement. Tout effet de XGEVA est susceptible d'être le plus important au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse, car les anticorps monoclonaux sont transportés à travers le placenta de manière linéaire à mesure que la grossesse progresse, la plus grande quantité étant transférée au cours du troisième trimestre de la grossesse.
L'heure du repas
On ne sait pas si le denosumab est excrété dans le lait maternel humain.Des études chez des souris knock-out suggèrent que l'absence de RANKL pendant la gestation pourrait interférer avec la maturation de la glande mammaire, entraînant une altération de la lactation après la parturition (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit de s'abstenir d'allaiter soit de suivre un traitement XGEVA, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour le nouveau-né/nourrisson et du bénéfice du traitement XGEVA pour la femme.
La fertilité
Il n'y a pas de données sur les effets du dénosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l'animal n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
XGEVA n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables -
Résumé du profil de sécurité
Le profil de sécurité global est cohérent dans toutes les indications approuvées.
Une hypocalcémie a été fréquemment rapportée après l'administration de XGEVA, principalement au cours des 2 premières semaines.L'hypocalcémie peut être sévère et symptomatique (voir rubrique 4.8 - Description de certains effets indésirables). Les diminutions des concentrations sériques de calcium sont généralement gérées de manière appropriée par une supplémentation en calcium et en vitamine D. Les effets indésirables les plus courants avec XGEVA sont les douleurs musculo-squelettiques.
La sécurité de XGEVA a été évaluée sur :
• 5 931 patients atteints d'un cancer avancé des os dans le cadre d'essais cliniques contrôlés actifs évaluant l'efficacité et l'innocuité de XGEVA par rapport à l'acide zolédronique dans la prévention des événements liés au squelette.
• 523 patients atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes dans un essai clinique à un seul bras pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de XGEVA.
Les effets indésirables identifiés dans ces essais cliniques et après commercialisation sont présentés dans le tableau 1.
Tableau des effets indésirables
Pour la classification des effets indésirables sur la base des taux d'incidence dans trois études cliniques de phase III et deux études cliniques de phase II, la convention suivante a été utilisée (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
Tableau 1 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de cancers avancés impliquant un cancer des os ou à cellules géantes des os
¹ Voir rubrique Description de certains effets indésirables
² Voir section Autres populations particulières
Description des effets indésirables sélectionnés
Hypocalcémie
Dans trois essais cliniques de phase III contrôlés par traitement actif chez des patients atteints de cancers osseux avancés, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 % des patients traités par XGEVA et 5,0 % des patients traités par l'acide zolédronique.
Une diminution de grade 3 des taux de calcium sérique a été détectée chez 2,5 % des patients traités par XGEVA et chez 1,2 % des patients traités par acide zolédronique. Une diminution de grade 4 des taux de calcium sérique a été notée chez 0,6 % des patients traités par XGEVA et 0,2 % des patients traités par acide zolédronique (voir rubrique 4.4).
Dans deux essais cliniques de phase II à bras unique menés chez des patients atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes, une hypocalcémie a été rapportée chez 5,7 % des patients. Aucun des événements indésirables n'a été considéré comme grave.
Au cours de l'utilisation après commercialisation, une hypocalcémie symptomatique sévère (y compris des cas mortels) a été rapportée, la plupart des cas survenant dans les premières semaines suivant le début du traitement. Des exemples de manifestations cliniques d'hypocalcémie symptomatique sévère comprenaient un allongement de l'intervalle QT, une tétanie, des convulsions et une altération de l'état mental (y compris le coma) (voir rubrique 4.4).Les symptômes d'hypocalcémie dans les essais cliniques comprenaient une paresthésie ou une raideur musculaire, des contractions musculaires, des spasmes musculaires et des crampes.
Ostéonécrose de la mâchoire (ONM)
Dans les essais cliniques, l'incidence de l'ONM était plus élevée avec une durée d'exposition plus longue ; l'ONM a également été diagnostiquée après la fin du traitement par XGEVA, la majorité des cas survenant dans les 5 mois suivant la dernière dose. Les patients ayant des antécédents d'ONJ ou d'ostéomyélite de la mandibule/du maxillaire, avec une inflammation dentaire ou mandibulaire/maxillaire active nécessitant une intervention chirurgicale, un résultat de chirurgie dentaire/orale non résolu, ou les patients pour lesquels des procédures dentaires invasives étaient prévues, ont été exclus des essais cliniques.
Dans les phases de traitement primaire de trois essais cliniques de phase III contrôlés par actif chez des patients atteints de cancers osseux avancés, l'ONM a été confirmée chez 1,8 % des patients traités par XGEVA (exposition médiane de 12 mois ; intervalle de 0,1 à 40,5) et chez 1,3 % des patients. % de patients traités par acide zolédronique. Les caractéristiques cliniques de ces cas étaient similaires entre les groupes de traitement. Parmi les patients atteints d'ONM confirmée, la plupart (81 % dans les deux groupes de traitement) avaient des antécédents d'extractions dentaires, de mauvaise hygiène buccale et/ou d'utilisation de broches La plupart des sujets ont reçu ou avaient reçu une chimiothérapie.
Les études cliniques chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ou de la prostate ont inclus une phase d'extension du traitement par XGEVA (exposition globale médiane de 14,9 mois ; intervalle de 0,1 à 67,2). L'ONM a été confirmée chez 6,9 % des patientes atteintes d'un cancer du sein et d'un cancer de la prostate au cours de la phase d'extension du traitement.
L'incidence globale confirmée de l'ONM, ajustée pour le patient-année, était de 1,1 % au cours de la première année de traitement, de 3,7 % au cours de la deuxième année et de 4,6 % au cours des années suivantes. 4 - 53).
Dans deux essais cliniques de phase II à un seul bras chez des patients atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes, une ONM est survenue chez 2,3 % (12 sur 523) des patients traités par XGEVA (exposition globale médiane de 20,3 mois ; intervalle : 0-83,4). L'incidence de l'ONM, ajustée pour le patient-année, était de 0,2 % au cours de la première année de traitement et de 1,7 % au cours de la deuxième année. Le délai médian d'apparition de l'ONM était de 19,4 mois (intervalle : 11-40). Sur la base de la durée d'exposition, les données concernant les patients atteints de GCTB sont insuffisantes pour évaluer le risque d'ONM au-delà de 2 ans.
Dans une étude clinique de phase III, chez des patients atteints d'un cancer de la prostate non métastatique (une population de patients pour laquelle XGEVA n'est pas indiqué), avec une "exposition au traitement plus longue (jusqu'à 7 ans), l'incidence de l'ONM confirmée, corrigée par patient- était de 1,1 % au cours de la première année de traitement, de 3,0 % au cours de la deuxième année et de 7,1 % au cours des années suivantes.
Réactions d'hypersensibilité au médicament
Des événements d'hypersensibilité, y compris de rares réactions anaphylactiques, ont été signalés chez des patients recevant XGEVA après la commercialisation.
Fractures atypiques du fémur
Dans le programme de développement clinique, des fractures fémorales atypiques ont été rarement rapportées chez des patients traités par denosumab (voir rubrique 4.4).
Douleur musculo-squelettique
Depuis la commercialisation, des douleurs musculo-squelettiques, y compris des cas graves, ont été rapportées chez les patients traités par XGEVA. Dans les essais cliniques, les douleurs musculo-squelettiques ont été très fréquentes dans les groupes de traitement par denosumab et acide zolédronique. Les douleurs musculo-squelettiques ayant conduit à l'arrêt du traitement étaient peu fréquentes.
Population pédiatrique
XGEVA a fait l'objet d'une étude clinique en ouvert portant sur 18 adolescents au squelette mature atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes. Sur la base de ces données limitées, le profil des événements indésirables semble être similaire à celui observé chez l'adulte.
Autres populations particulières
Insuffisance rénale
Dans une étude clinique chez des patients atteints d'insuffisance rénale sévère (supplémentation en calcium de la clairance de la créatinine. Le risque de développer une hypocalcémie pendant le traitement par XGEVA est d'autant plus élevé que le degré d'insuffisance rénale augmente. Dans une étude clinique chez des patients non cancéreux à un stade avancé, 19 % de patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Des élévations ultérieures des taux d'hormone parathyroïdienne ont également été observées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou sous dialyse traités par XGEVA.La surveillance des taux de calcium et une supplémentation adéquate en calcium et en vitamine D sont particulièrement importantes chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (Agence italienne du médicament - Site Web : http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / managers).
04.9 Surdosage -
Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques. Dans les essais cliniques, XGEVA a été administré à des doses allant jusqu'à 180 mg toutes les 4 semaines et 120 mg par semaine pendant 3 semaines.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments pour le traitement des maladies osseuses - Autres médicaments affectant la structure et la minéralisation osseuses, code ATC : M05BX04
Mécanisme d'action
RANKL est une protéine et se présente sous forme transmembranaire ou soluble. RANKL est essentiel pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type cellulaire responsable de la résorption osseuse.L'augmentation de l'activité ostéoclastique, stimulée par RANKL, est un médiateur clé de la destruction osseuse dans la maladie osseuse métastatique et dans le myélome multiple. Le denosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible et se lie à RANKL avec une affinité et une spécificité élevées, empêchant l'apparition de l'interaction RANKL / RANK, réduisant ainsi le nombre et la fonction des ostéoclastes, entraînant une diminution de la résorption osseuse et de la destruction osseuse induite par le cancer .
Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques qui expriment le ligand RANK et des cellules géantes ressemblant à des ostéoclastes qui expriment RANK. Chez les patients atteints d'un cancer des os à cellules géantes, le denosumab se lie au ligand RANK, réduisant de manière significative ou en éliminant les cellules ressemblant à des ostéoclastes. cellules géantes. Par conséquent, l'ostéolyse est réduite et le stroma prolifératif de la tumeur est remplacé par un nouvel os avec une structure différenciée dense, non proliférante.
Effets pharmacodynamiques
Dans les études cliniques de phase II chez des patients atteints de cancers osseux à un stade avancé, l'administration sous-cutanée (sc) de XGEVA toutes les 4 semaines ou toutes les 12 semaines a entraîné une réduction rapide des marqueurs de résorption osseuse (uNTx/Cr, CTx sérique), avec des diminutions médianes de environ 80 % pour uNTx/Cr en une semaine, quel que soit le traitement antérieur aux bisphosphonates ou le niveau de base d'uNTx/Cr. Dans les essais cliniques de phase III, des réductions médianes d'environ 80 % d'uNTx/Cr se sont maintenues après 3 mois de traitement chez 2 075 patients atteints d'un cancer avancé traités par XGEVA et naïfs de traitement par bisphosphonates IV.
Immunogénicité
Dans les études cliniques, aucun anticorps neutralisant dirigé contre XGEVA n'a été observé. Sur la base des résultats d'un test immunologique sensible, moins de 1 % des patients traités par denosumab pendant une période allant jusqu'à 3 ans ont été testés positifs pour les anticorps non neutralisants sans preuve d'altération du profil de réponse pharmacocinétique, toxicologique ou clinique.
Efficacité clinique chez les patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides
Efficacité et sécurité de XGEVA 120 mg s.c., administré toutes les 4 semaines ou de l'acide zolédronique 4 mg i.v. (avec ajustement de la dose pour fonction rénale réduite), administrés toutes les 4 semaines, ont été comparés dans trois études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif chez des patientes naïves de traitement par bisphosphonates IV et atteintes de cancers avancés avec atteinte osseuse : patientes adultes atteintes d'un cancer du sein ( étude 1), autres tumeurs solides ou myélome multiple (étude 2) et cancer de la prostate résistant à la castration (étude 3) évolutif dentaire ou mandibulaire/maxillaire nécessitant une chirurgie buccale, une affection dentaire/buccale non résolue suite à une chirurgie, ou patients devant subir une chirurgie dentaire invasive les procédures n'étaient pas éligibles pour l'inscription dans ces études. Les critères d'évaluation principaux et secondaires évaluaient la survenue d'un ou plusieurs événements osseux (SRE). .
XGEVA a réduit le risque de développer des SRE et de développer plusieurs SRE (le premier et les suivants) chez les patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides (voir Tableau 2).
Tableau 2 : Résultats d'efficacité chez les patients atteints de cancers avancés impliquant les os
NR = non atteint ; NA = non disponible ; HCM = hypercalcémie maligne ; SMR = taux de morbidité osseuse ; HR = rapport de risque ; RRR = réduction du risque relatif † Pour les études 1, 2 et 3, les valeurs p ajustées sont présentées (critères d'évaluation : premier SRE, et premier SRE et suivants) ; * Comprend tous les événements squelettiques au fil du temps ; seuls les événements survenus ≥ 21 jours après l'événement précédent sont pris en compte.
** Y compris NSCLC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie, cancer de la tête et du cou, cancer gastro-intestinal/génito-urinaire et autres cancers à l'exception du cancer du sein et de la prostate
Progression de la maladie et survie globale
La progression de la maladie était similaire entre XGEVA et l'acide zolédronique dans les trois études et dans l'analyse combinée prédéfinie des trois études.
Dans les trois études, la survie globale entre XGEVA et l'acide zolédronique était équilibrée chez les patientes atteintes d'un cancer avancé des os : patientes atteintes d'un cancer du sein (hazard ratio et IC à 95 % : 0,95 [0,81-1,11]), patientes atteintes d'un cancer de la prostate (hazard ratio et 95 % IC % : 1,03 [0,91-1,17]) et les patients avec d'autres tumeurs solides ou myélome multiple (hazard ratio et IC 95 % : 0,95 [0,83-1,08]). Dans une analyse post-hoc de l'étude 2 (patients atteints d'autres tumeurs solides ou de myélome multiple), la survie globale a été examinée pour les trois types de tumeurs utilisées pour la stratification (cancer du poumon non à petites cellules, myélome multiple, etc.). pour XGEVA dans le cancer du poumon non à petites cellules (hazard ratio [95 % IC] de 0,79 [0,65-0,95] ; n = 702), plus élevé pour l'acide zolédronique dans le myélome multiple (hazard ratio [95 % IC] de 2,26 [1,13- 4,50] ; n = 180) et similaire pour XGEVA et l'acide zolédronique dans d'autres types de tumeurs (hazard ratio [IC 95 %] de 1,08 [0,90-1,30] ; n = 894). Les facteurs pronostiques et les traitements antinéoplasiques n'ont pas été vérifiés dans cette étude. Dans une analyse combinée prédéfinie des études 1, 2 et 3, la survie globale était similaire entre XGEVA et l'acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95 % : 0,99 [0,91-1,07]).
Effets sur la douleur
Le délai d'amélioration de la douleur (c'est-à-dire une réduction de 2 points par rapport à l'inclusion, dans le pire score de douleur BPI-SF) était similaire pour le denosumab et l'acide zolédronique dans chaque étude et analyses intégrées. Dans une « analyse post-hoc de l'ensemble de données combiné, le délai médian jusqu'à l'aggravation de la douleur (> 4 points dans le score de douleur de la pire intensité) chez les patients présentant une douleur légère ou nulle au départ a été retardé pour XGEVA par rapport à" l'acide zolédronique (198 vs .143 jours) (p = 0,0002).
Efficacité clinique chez les adultes et les adolescents à maturité squelettique atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes
L'innocuité et l'efficacité de XGEVA ont été étudiées dans deux essais cliniques ouverts de phase II à un seul bras (études 4 et 5) dans lesquels 529 patients atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou non résécable ont été inclus. morbidité.
L'étude 4 a inclus 37 patients adultes atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable confirmée histologiquement ou d'une tumeur osseuse à cellules géantes récurrente. Les critères de réponse comprenaient l'élimination des cellules géantes sur une base histopathologique ou l'absence de progression sur une base radiographique.
Sur les 35 patients inclus dans l'analyse d'efficacité, 85,7 % (IC à 95 % : 69,7-95,2) ont répondu au traitement par XGEVA. Tous les 20 patients (100 %) qui ont subi une évaluation histologique ont répondu au traitement. Chez les 15 patients restants, 10 (67 %) rapports radiologiques n'ont montré aucune progression de la lésion cible.
L'étude 5 a inclus 507 adultes ou adolescents au squelette mature avec une tumeur osseuse à cellules géantes et des preuves d'une maladie active mesurable.
Dans la cohorte 1 (patients atteints d'une maladie non résécable), le délai médian jusqu'à progression de la maladie n'a pas été atteint, 21 des 258 patients traités ont présenté une progression de la maladie. Dans la cohorte 2 (patients atteints d'une maladie résécable, mais pour lesquels la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère), 209 des 228 patients évaluables traités par XGEVA n'ont pas subi d'intervention chirurgicale au mois 6. Globalement, sur 225 patients pour lesquels il s'agissait d'une tumeur osseuse à cellules géantes une intervention chirurgicale était programmée (à l'exclusion des métastases pulmonaires uniquement), 109 n'ont subi aucune intervention chirurgicale et 84 ont subi des procédures moins invasives que prévu au départ. Le délai médian avant la chirurgie était de 261 jours.
Une revue rétrospective indépendante des données d'imagerie radiologique a été réalisée lors du recrutement de 305 patients dans les études 4 et 5. Cent quatre-vingt-dix ont eu une réponse évaluable au moins une fois et ont été inclus dans l'analyse (Tableau 3). Dans l'ensemble, XGEVA a obtenu des réponses objectives chez 71,6 % des patients (IC à 95 % : 64,6-77,9) (tableau 3) évaluées à l'aide de différentes méthodologies, la majorité des réponses étant définies comme une réduction de l'activité de la TEP au fluorodésoxyglucose ou une augmentation de la densité mesurée en scanner. / HU, seulement 25,1 % des patients ont eu une réponse selon RECIST. Le délai médian de réponse était de 3,1 mois (IC à 95 % : 2,89-3, 65) La durée médiane de la réponse n'était pas évaluable (quatre patients ont présenté une progression de la maladie suite à une réponse objective. ) Chez 190 sujets évaluables pour la réponse tumorale objective, 55 sujets atteints de GCTB ont subi une intervention chirurgicale, dont 40 ont subi une résection complète.
Tableau 3 : Réponse objective au traitement chez les patients atteints d'un cancer des os à cellules géantes
¹ IC = Intervalle de confiance exact
² RECIST 1.1 : critères modifiés d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides pour évaluer la masse tumorale au moyen de la tomodensitométrie (TDM) ou de l'imagerie par résonance magnétique (IRM).
³ EORTC : critères modifiés de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer pour évaluer la réponse métabolique grâce à l'utilisation de la tomographie par émission de positons avec fluoruresoxyglucose (FDG-PET).
4 Densité/taille : Modification des critères Choi Inverse pour évaluer la taille et la densité de la tumeur à l'aide des unités Hounsfield basées sur la tomodensitométrie/l'IRM.
Effet sur la douleur
Lors du recrutement de 282 patients, dans l'étude 5, cohortes combinées 1 et 2, une réduction cliniquement significative de la douleur la plus intense (p. score ≥ 2 au départ) dans la semaine de traitement et ≥ 50 % à la semaine 5. Ces améliorations de la douleur sont restées inchangées dans les évaluations ultérieures. où 74,8 % des patients ont signalé une utilisation modérée ou non d'antalgiques (par exemple, score analgésique ≤ 2) et 25,2 % des patients ont utilisé des opioïdes forts (par exemple, score analgésique 3 à 7).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a supprimé l'obligation de soumettre les résultats des études avec XGEVA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour la prévention des événements osseux chez les patients présentant des métastases osseuses et dans des sous-groupes de la population pédiatrique de moins de 12 ans pour le traitement des cancer cellulaire des os (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l'usage pédiatrique).
Dans l'étude 5, XGEVA a été évalué dans un sous-groupe de 18 patients adolescents (13 à 17 ans) atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes ayant atteint la maturité squelettique définie comme au moins un os long mature (par exemple humérus avec croissance épiphysaire fermée-fermée). plaque de l'humérus) et un poids corporel ≥ 45 kg. Une réponse objective a été observée chez quatre adolescents évaluables sur six dans une "analyse intermédiaire de l'étude 5. Une évaluation de l'investigateur a rapporté que tous les 18 patients adolescents avaient la meilleure maladie stable ou supérieure réponse (réponse complète chez 2 patients, réponse partielle chez 8 patients et stabilité de la maladie chez 8 patients). L'Agence européenne des médicaments a retardé l'obligation de soumettre les résultats finaux de cette étude.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Absorption
Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité était de 62 %.
Biotransformation
Le dénosumab est composé uniquement d'acides aminés et de glucides tels que les immunoglobulines natives et il est peu probable qu'il soit éliminé par des mécanismes métaboliques hépatiques. Le métabolisme et l'élimination du médicament devraient suivre les voies de clairance des immunoglobulines, c'est-à-dire la dégradation en petits peptides et en acides aminés simples.
Élimination
Chez les sujets atteints d'un cancer avancé, qui ont reçu des doses multiples de 120 mg toutes les 4 semaines, une accumulation d'environ 2 fois des concentrations sériques de denosumab a été observée et l'état d'équilibre a été atteint en 6 mois ; ceci est cohérent avec la pharmacocinétique indépendante du temps. Chez les sujets atteints d'une tumeur osseuse à cellules géantes qui ont reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose de charge les jours 8 et 15, les taux à l'état d'équilibre ont été atteints au cours du premier mois de traitement. Entre les semaines 9 et 49, les taux médians variaient de moins de 9 % Chez les sujets qui ont arrêté de prendre 120 mg toutes les 4 semaines, la demi-vie moyenne était de 28 jours (intervalle : 14-55 jours).
Une analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucun changement cliniquement significatif dans l'exposition systémique au dénosumab à l'état d'équilibre pour l'âge (18-87 ans), la race/le groupe ethnique (les sujets noirs, hispaniques, asiatiques et blancs ont été étudiés.), le sexe ou le type de tumeur solide . Le gain de poids était associé à des réductions de l'exposition systémique et vice versa. Les altérations n'ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes, car les effets pharmacodynamiques basés sur les marqueurs du remodelage osseux étaient constants sur une large gamme de poids corporels.
Linéarité / non-linéarité
Le dénosumab a présenté une pharmacocinétique non linéaire à divers niveaux de dose, mais pour des doses de 60 mg (ou 1 mg/kg) et au-dessus, il a présenté des augmentations d'exposition approximativement proportionnelles à la dose. La non-linéarité est probablement due à un mécanisme d'élimination. cible à médiation saturable, important à de faibles concentrations.
Insuffisance rénale
Dans les études avec le denosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients sans cancer avancé mais avec des degrés variables de fonction rénale, y compris des patients dialysés, le degré d'insuffisance rénale n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du denosumab ; par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale. Une surveillance rénale n'est pas requise lors de la réception de XGEVA.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique n'a été réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. En général, les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par métabolisme hépatique. La pharmacocinétique du dénosumab ne devrait pas être affectée par une insuffisance hépatique.
personnes agées
Globalement, aucune différence d'innocuité et d'efficacité n'a été observée entre les patients gériatriques et les patients plus jeunes. Les essais cliniques contrôlés de XGEVA chez les patients de plus de 65 ans atteints de tumeurs malignes avancées avec atteinte osseuse ont démontré une efficacité et une innocuité similaires chez les sujets plus âgés et plus jeunes. est nécessaire chez les patients âgés.
Population pédiatrique
Le profil pharmacocinétique dans la population pédiatrique n'a pas été évalué.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Étant donné que l'activité biologique du denosumab chez les animaux est spécifique aux primates non humains, des évaluations de souris génétiquement modifiées (knock-out) ou l'utilisation d'autres inhibiteurs biologiques de la voie ont été utilisées pour évaluer les propriétés pharmacodynamiques du denosumab dans des modèles de rongeurs. , tels que OPG-Fc et RANK-Fc.
Dans des modèles murins de métastases osseuses de cancer du sein humain, de récepteurs d'œstrogènes positifs et négatifs, de cancer de la prostate et de cancer du poumon non à petites cellules, l'OPG-Fc a réduit les lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et une croissance tumorale réduite du système squelettique. Dans ces modèles, lorsque l'OPG-Fc était associé à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel), une « inhibition supplémentaire de la croissance tumorale du système squelettique a été trouvée, respectivement, dans le sein. cancer et dans le cancer de la prostate ou du poumon. Dans un modèle murin d'induction du cancer du sein, RANK-Fc a réduit la prolifération induite par les hormones dans l'épithélium mammaire et retardé la formation de tumeurs.
Aucun test standard n'a été réalisé pour étudier la génotoxicité potentielle du denosumab, car ces tests ne sont pas pertinents pour cette molécule. Cependant, compte tenu de ses caractéristiques, le dénosumab est peu susceptible d'avoir un potentiel génotoxique.
Le potentiel cancérigène du denosumab n'a pas été évalué dans des études animales à long terme.
Dans les études de toxicité à dose unique et répétée menées chez le singe cynomolgus, des doses de denosumab ayant entraîné une « exposition systémique de 2,7 à 15 fois la dose humaine recommandée n'ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité mâle ou femelle, ou un produit de toxicité organique spécifique.
Dans une étude chez des singes cynomolgus à doses multiples de denosumab pendant la période équivalente au premier trimestre de la grossesse, les doses de denosumab qui ont entraîné une exposition systémique 9 fois supérieure à la dose humaine recommandée n'ont pas induit de toxicité maternelle ou de mal au fœtus chez une période équivalente au premier trimestre, mais les ganglions lymphatiques fœtaux n'ont pas été examinés.
Dans une autre étude sur des singes cynomolgus ayant reçu du dénosumab pendant la grossesse, à une exposition systémique 12 fois supérieure à la dose humaine, il y a eu une augmentation de la mortinatalité et de la mortalité postnatale ; une croissance osseuse anormale entraînant une réduction de la résistance osseuse, une réduction de l'hématopoïèse et un mauvais alignement dentaire ; absence de ganglions lymphatiques périphériques; et une croissance néonatale réduite. Un niveau de dose qui peut être négatif pour les effets sur la reproduction n'a pas été établi. Par la suite, à 6 mois après la naissance, les modifications osseuses ont montré une récupération et il n'y a eu aucun effet sur l'éruption dentaire. Cependant, les effets sur les ganglions lymphatiques et le mauvais alignement dentaire ont persisté, et il a été observé dans une minéralisation minime à modérée dans plusieurs tissus (traitement corrélation incertaine.) Il n'y avait aucune preuve de dommages maternels avant le travail. Les effets indésirables maternels sont survenus peu fréquemment pendant le travail. Le développement de la glande mammaire maternelle était normal.
Dans les études précliniques de qualité osseuse menées chez des singes traités à long terme par denosumab, une diminution du remodelage osseux s'est accompagnée d'une amélioration de la résistance osseuse et d'une histologie normale.
Chez les souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer le RANKL humain (souris knock-in) et soumises à une fracture transcorticale, le denosumab a retardé l'élimination du cartilage et le remodelage des callosités par rapport au groupe témoin, mais la résistance biomécanique n'a pas été affectée.
Une absence de lactation due à une inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement des structures lobulo-alvéolaires de la glande mammaire pendant la gestation) a été observée chez des souris knock-out n'exprimant pas RANK ou RANKL, ainsi qu'une altération de la formation RANK / RANKL knock-out des souris nouveau-nées présentaient perte de poids, diminution de la croissance osseuse, altération des plaques de croissance et absence d'éruption dentaire. Une diminution de la croissance osseuse, une altération des plaques de croissance et une altération de l'éruption dentaire. ont également été observés dans des études chez des rats nouveau-nés recevant des inhibiteurs de RANKL ; ces changements étaient partiellement réversibles après l'arrêt de l'inhibiteur de RANKL. Les primates adolescents traités par des doses 2,7 et 15 fois de denosumab (doses de 10 et 50 mg/kg) ont montré des anomalies de la ca tiges de croissance. Par conséquent, le traitement par denosumab peut altérer la croissance osseuse chez les enfants ayant des plaques de croissance ouvertes et inhiber l'éruption dentaire.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
L'acide acétique glacial *
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH) *
Sorbitol (E420)
Eau pour préparations injectables
* Le tampon acétate est obtenu en mélangeant de l'acide acétique et de la soude
06.2 Incompatibilité "-
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
06.3 Durée de validité "-
3 années.
XGEVA peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 25°C) jusqu'à 30 jours dans son emballage d'origine. Une fois sorti du réfrigérateur, XGEVA doit être utilisé pendant cette période de 30 jours.
06.4 Précautions particulières de conservation -
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler.
Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour protéger le médicament de la lumière.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
1,7 ml de solution en flacon à usage unique (verre de type I) avec un bouchon (revêtu de fluoropolymère élastomère) et une capsule (aluminium) avec une capsule flip-off.
Conditionnement de un, trois ou quatre flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Avant l'administration, la solution XGEVA doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules protéiniques translucides à blanches. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou décolorée. Ne pas agiter excessivement. Pour éviter des problèmes au site d'injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante (jusqu'à 25 °C) avant l'injection et injecter lentement. Injecter la totalité du contenu du flacon. Une aiguille en acier de calibre 27 est recommandée pour l'administration du dénosumab. Ne pas réutiliser le flacon.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Bréda
Pays-Bas
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
UE / 1/11/703/001
UE / 1/11/703/002
UE / 1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
Date de première autorisation : 13 juillet 2011
Date du dernier renouvellement : 4 avril 2016
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
décembre 2016
