Ingrédients actifs : Vaccin contre le papillomavirus humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé)
Gardasil, suspension injectable
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
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01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
SUSPENSION INJECTABLE GARDASIL
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
1 dose (0,5 ml) contient environ :
Protéine L1 du papillomavirus humain1 de type 6 20 mcg
Protéine L1 du papillomavirus humain1 de type 11 40 mcg
Protéine L1 du papillomavirus humain1 de type 16 40 mcg
Protéine L1 du papillomavirus humain1 de type 18 20 mcg
1 Papillomavirus humain = HPV.
2 Protéine L1 sous forme de particules pseudo-virales produites par des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (Souche 1895)) par la technologie de l'ADN recombinant.
3 adsorbé sur adjuvant sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (0,225 milligramme d'Al).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Suspension injectable.
Avant d'agiter, Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après avoir été soigneusement agité, il apparaît comme un liquide blanc opalescent.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Gardasil est un vaccin indiqué à partir de 9 ans pour la prévention de :
- lésions génitales précancéreuses (du col de l'utérus, de la vulve et du vagin), lésions anales précancéreuses, cancers du col de l'utérus et cancers anaux causés par divers types oncogènes de papillomavirus humains (HPV)
- lésions génitales (condylome acuminé) causées par des types spécifiques de VPH
Voir rubriques 4.4 et 5.1 pour des informations importantes concernant les données à l'appui des indications thérapeutiques.
L'utilisation de Gardasil doit être établie conformément aux recommandations officielles.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Individus de 9 à 13 ans inclus
Gardasil peut être administré selon un schéma à 2 doses (0,5 ml à 0,6 mois) (voir rubrique 5.1).
Si la deuxième dose de vaccin est administrée moins de 6 mois après la première dose, une troisième dose doit toujours être administrée.
Alternativement, Gardasil peut être administré selon un schéma de 3 doses (0,5 ml à 0, 2, 6 mois).
La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose et la troisième dose au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées dans un délai d'un an.
Individus âgés de 14 ans et plus
Gardasil doit être administré selon un schéma de 3 doses (0,5 ml à 0, 2, 6 mois).
La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées au cours de la période d'un an.
L'utilisation de Gardasil doit être conforme aux recommandations officielles.
Population pédiatrique:
La sécurité et l'efficacité de Gardasil chez les enfants âgés de moins de 9 ans n'ont pas été établies.Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).
Il est recommandé que les personnes recevant une première dose de Gardasil terminent le cycle de vaccination avec Gardasil (voir rubrique 4.4).
La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.
Mode d'administration
Le vaccin doit être administré par injection intramusculaire. Le site préféré est la région deltoïde du haut du bras ou la zone antérolatérale supérieure de la cuisse.
Gardasil ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. L'administration sous-cutanée et intradermique n'a pas été étudiée. Ces modes d'administration ne sont pas recommandés (voir rubrique 6.6).
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients.
Les personnes qui développent des symptômes indiquant une hypersensibilité après avoir reçu une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir de doses supplémentaires de Gardasil.
L'administration de Gardasil doit être différée chez les personnes souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, telle qu'une infection bénigne des voies respiratoires supérieures ou une fièvre légère, ne constitue pas une contre-indication à la vaccination.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
La décision de vacciner un sujet doit tenir compte du risque d'exposition antérieure au VPH et du bénéfice potentiel de la vaccination.
Comme pour tous les vaccins injectables, un traitement médical adéquat doit toujours être disponible en cas de réaction anaphylactique rare après l'administration du vaccin.
Une syncope (évanouissement) peut survenir après, voire avant, toute vaccination notamment chez les adolescents en réponse psychogène à l'injection d'aiguille.Ce phénomène peut s'accompagner de divers troubles neurologiques tels que des troubles visuels transitoires, des paresthésies et des mouvements toniques. phase de récupération Par conséquent, les sujets vaccinés doivent être maintenus en observation pendant environ 15 minutes après l'administration du vaccin.
Il est important que des procédures adéquates soient en place pour éviter les blessures causées par l'évanouissement.
Comme pour tout autre vaccin, la vaccination avec Gardasil peut ne pas assurer la protection de tous les individus vaccinés.
Gardasil ne protègera que contre les maladies causées par les types de HPV 6, 11, 16 et 18, et dans une mesure limitée contre les maladies causées par certains types de HPV apparentés (voir rubrique 5.1). Par conséquent, les précautions appropriées contre les maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être suivies.
Gardasil est indiqué uniquement à des fins prophylactiques et n'a aucun effet sur les infections actives ou sur les maladies HPV cliniques établies. Il n'a pas été démontré que Gardasil avait un effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus, des lésions dysplasiques de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin, ou des verrues génitales. Le vaccin n'est pas non plus indiqué pour empêcher la progression d'autres lésions existantes liées au papillomavirus humain.
Gardasil ne prévient pas les lésions dues à un type de VPH vaccinal chez les personnes infectées par le même type de VPH au moment de la vaccination (voir rubrique 5.1).
Pour l'utilisation de Gardasil chez la femme adulte, la variabilité de la prévalence des types de VPH dans différentes zones géographiques doit être prise en compte.
La vaccination ne remplace pas le dépistage systématique du col de l'utérus. Étant donné qu'aucun vaccin n'est efficace à 100 % et que Gardasil ne protège pas contre tous les types de VPH ou les infections à VPH préexistantes, le dépistage systématique du col de l'utérus reste essentiel et doit être effectué conformément aux recommandations locales.
L'innocuité et l'immunogénicité du vaccin ont été évaluées chez des sujets présentant une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) âgés de 7 à 12 ans (voir rubrique 5.1). Les personnes dont la réponse immunitaire est réduite, en raison de l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur puissant, d'un défaut génétique ou d'autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.
Ce vaccin doit être administré avec prudence aux personnes atteintes de thrombocytopénie ou de tout autre trouble de la coagulation, car des saignements peuvent survenir chez ces personnes après l'administration intramusculaire.
Des études d'extension à long terme sont actuellement en cours pour déterminer la durée de la protection (voir rubrique 5.1).
Il n'y a pas de données d'innocuité, d'immunogénicité ou d'efficacité pour étayer l'interchangeabilité de Gardasil avec d'autres vaccins contre le VPH.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits sanguins humains dans les 6 mois précédant la première dose de vaccin ont été exclus.
Utiliser avec d'autres vaccins
L'administration concomitante (cependant, à différents sites d'injection pour les vaccins injectables) de Gardasil avec le vaccin contre l'hépatite B (recombinant) n'interfère pas avec la réponse immunitaire aux types de VPH. taux d'anti-HBs séroprotecteur ≥ 10 mUI/ml) n'a pas changé (96,5% pour la vaccination concomitante et 97,5 % pour le vaccin contre l'hépatite B administré seul).
Les titres géométriques moyens d'anticorps anti-HBs ont été réduits lors de la co-administration, mais la signification clinique de cette observation n'a pas été établie.
Gardasil peut être administré en concomitance avec un vaccin de rappel combiné contenant la diphtérie (d) et le tétanos (T) ainsi que la coqueluche [composant acellulaire] (ap) et/ou [inactivé] poliomyélite (IPV) (vaccins dTap, dT-IPV, dTap- IPV) sans interférer de quelque manière que ce soit avec la réponse immunitaire aux différents composants de chaque vaccin. Cependant, une tendance à la baisse des taux d'anti-HPV GMT a été observée dans le groupe de patients ayant reçu une co-administration.
La signification clinique de cette observation est inconnue. Ces données sont basées sur les résultats observés dans une étude clinique menée en administrant un vaccin combiné dTap-IPV en même temps que la première dose de Gardasil (voir rubrique 4.8).
La co-administration de Gardasil avec des vaccins autres que ceux mentionnés ci-dessus n'a pas été étudiée.
Utilisation avec des contraceptifs hormonaux
Dans les essais cliniques, 57,5 % des femmes âgées de 16 à 26 ans et 31,2 % des femmes âgées de 24 à 45 ans ayant reçu Gardasil utilisaient des contraceptifs hormonaux pendant la période de vaccination.L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas avoir affecté la réponse immunitaire au Gardasil.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Aucune étude vaccinale spécifique n'a été réalisée chez la femme enceinte. Au cours du programme de développement clinique, 3 819 femmes (dont 1 894 ont reçu le vaccin et 1 925 le placebo) ont développé au moins une grossesse. Aucune différence significative n'a été signalée dans le type d'anomalies ou dans la proportion de grossesses infructueuses chez les femmes ayant reçu Gardasil et celles ayant reçu un placebo. Ces données sur les femmes enceintes (plus de 1 000 cas atteints) n'indiquent aucune malformation ni toxicité fœtale/néonatale.
Les données sur l'administration de Gardasil pendant la grossesse n'ont fourni aucun rapport concernant la sécurité d'utilisation. Cependant, ces données étant insuffisantes pour recommander l'utilisation de Gardasil pendant la grossesse, la vaccination doit être différée jusqu'à la fin de la grossesse.
L'heure du repas
Chez les mères allaitantes ayant reçu Gardasil ou un placebo pendant la période de vaccination des essais cliniques, l'incidence des effets indésirables chez les mères et les nourrissons était comparable entre le groupe vaccin et le groupe placebo.En outre, l'immunogénicité du vaccin était comparable entre les mères allaitantes et les femmes qui étaient pas de lactation pendant l'administration du vaccin.
Par conséquent, Gardasil peut être utilisé pendant l'allaitement.
La fertilité
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité mâle n'a été observé chez le rat (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
04.8 Effets indésirables
A. Résumé du profil de sécurité
Dans 7 essais cliniques (dont 6 contrôlés par placebo), les personnes inscrites ont reçu soit Gardasil soit un placebo le jour de l'inscription et environ 2 et 6 mois après l'inscription. Peu de personnes (0,2 %) ont interrompu l'essai en raison d'effets indésirables. La tolérance a été évaluée, à la fois pour l'ensemble de la population étudiée (6 études) et pour un sous-groupe prédéfini de la population étudiée (1 étude), sur la base de la surveillance des carnets de vaccination (VRC - carnet de vaccination), dans les 14 jours suivant chaque injection de Gardasil ou de placebo. Les personnes qui ont été suivies sur la base de la surveillance via la carte de vaccination VRC comprenaient 10 088 personnes ayant reçu du Gardasil (dont 6 995 femmes âgées de 9 à 45 ans et 3 093 hommes âgés de 9 à 26 ans, au moment de l'inclusion) et 7 995 personnes ayant reçu un placebo ( 5 692 femmes et 2 303 hommes).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été ceux au point d'injection (77,1 % des vaccinés dans les 5 jours suivant chaque séance de vaccination) et les céphalées (16,6 % des vaccinés). Ces effets indésirables étaient généralement d'intensité légère ou modérée.
B. Tableau récapitulatif des effets indésirables
Etudes cliniques
Le tableau 1 présente les effets indésirables liés au vaccin qui ont été observés chez les sujets ayant reçu Gardasil avec une fréquence d'au moins 1,0 %, et également plus fréquemment que celle observée chez les sujets ayant reçu le placebo.Les effets ont été regroupés par fréquence selon la convention suivante :
[Très fréquent (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à
Expérience post-commercialisation
Le tableau 1 inclut également des événements indésirables supplémentaires qui ont été spontanément rapportés lors de l'utilisation post-commercialisation de Gardasil dans le monde.Comme ces événements ont été rapportés volontairement à partir d'une taille de population incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation de cause à effet avec exposition au vaccin. Par conséquent, la fréquence de ces événements indésirables est définie comme « inconnue ».
Tableau 1 : Effets indésirables suite à l'administration de Gardasil au cours des études surveillance clinique et post-commercialisation
* Événements indésirables post-commercialisation (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)
1 Dans les essais cliniques, des étourdissements ont été observés comme effet indésirable fréquent chez les femmes. Chez les hommes, les étourdissements n'ont pas été observés plus fréquemment chez les sujets vaccinés que chez les sujets ayant reçu le placebo.
De plus, des effets indésirables considérés comme liés au vaccin ou au placebo par les investigateurs ont été observés dans les essais cliniques avec une fréquence inférieure à 1 % :
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Très rare : bronchospasme.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rares : ruches.
Neuf cas (0,06 %) d'urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 20 cas (0,15 %) ont été observés dans le groupe placebo contenant un adjuvant.
Au cours des essais cliniques, les individus de la population évaluée pour la sécurité d'utilisation ont signalé toute nouvelle condition médicale au cours de la période de suivi. Parmi les 15 706 personnes ayant reçu Gardasil et 13 617 personnes ayant reçu le placebo, 39 cas d'arthrite/arthropathie non spécifique ont été rapportés, dont 24 dans le groupe Gardasil et 15 dans le groupe placebo.
Dans une étude clinique portant sur 843 adolescents en bonne santé (hommes et femmes) âgés de 11 à 17 ans, l'administration de la première dose de Gardasil en concomitance avec un traitement combiné contre la diphtérie, le tétanos, la coqueluche [composant acellulaire] et la poliomyélite [inactivée] a montré que le site d'injection un gonflement et des maux de tête ont été rapportés plus fréquemment après la co-administration. Les différences observées étaient
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Des cas d'administration de doses de Gardasil supérieures aux doses recommandées ont été signalés.
En général, le profil des événements indésirables rapportés en cas de surdosage était comparable à celui des doses uniques recommandées de Gardasil.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Vaccin viral, code ATC : J07BM01
Mécanisme d'action
Gardasil est un vaccin quadrivalent non infectieux recombinant avec adjuvant préparé à partir de particules pseudo-virales (VLP) hautement purifiées à partir de la protéine capside majeure L1 des HPV de types 6, 11, 16 et 18.
Les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, ne peuvent pas infecter les cellules, se reproduire ou provoquer une maladie.
Le VPH n'infecte que les humains, mais des études animales avec des papillomavirus similaires suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 est médiée par le développement d'une réponse immunitaire de type humoral. Le VPH 16 et le VPH 18 sont estimés être responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus et 75 à 80 % des cancers anaux ; de 80 % des adénocarcinomes in situ (AIS) ; de 45 à 70 % des néoplasmes intraépithéliaux du col de l'utérus de haut grade (CIN 2/3); 25 % des néoplasmes intraépithéliaux du col de l'utérus de bas grade (CIN 1) ; environ 70 % des néoplasmes intraépithéliaux de haut grade liés au VPH de la vulve (VIN 2/3) et du vagin (VaIN 2/3 ) et 80 % des hauts grades liés au VPH néoplasmes intraépithéliaux anaux de grade (AIN 2/3).
Les VPH 6 et 11 sont responsables d'environ 90 % des verrues génitales et de 10 % des néoplasmes intraépithéliaux du col de l'utérus de bas grade (CIN 1). CIN 3 et AIS ont été considérés comme des précurseurs directs du cancer invasif du col de l'utérus.
Le terme « lésions génitales précancéreuses » rapporté à la section 4.1 identifie une néoplasie intraépithéliale de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3), une néoplasie intraépithéliale de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et une néoplasie intraépithéliale de haut grade du vagin (VaIN 2/3).
Le terme « lésions anales précancéreuses » rapporté dans la section 4.1 correspond à une néoplasie intraépithéliale anale de haut grade (AIN 2/3).
L'indication repose sur la démonstration de l'efficacité de Gardasil chez les femmes âgées de 16 à 45 ans et les hommes âgés de 16 à 26 ans, et sur la démonstration de l'immunogénicité de Gardasil chez les enfants et adolescents âgés de 9 à 15 ans.
Etudes cliniques
Efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans
L'efficacité de Gardasil chez les femmes âgées de 16 à 26 ans a été évaluée dans 4 essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, de phase II et III qui ont inclus un total de 20 541 femmes qui ont été recrutées et vaccinées sans pré-dépistage de la présence d'une infection au VPH.
Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité incluaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN) et tout grade CIN et cancer du col de l'utérus liés aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 013, FUTURE I), CIN 2/3 et " adénocarcinome in situ (AIS) et cancers du col de l'utérus liés aux HPV de types 16 ou 18 (Protocole 015, FUTURE II), infection persistante et maladies apparentées HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 007) ; et infection persistante liée à HPV de type 16 (Protocole 005).
Les résultats d'efficacité sont présentés sur la base de l'analyse combinée des différents protocoles d'étude. L'efficacité pour les CIN 2/3 ou AIS liés au VPH 16/18 est basée sur les données extraites des protocoles 005 (paramètres liés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L'efficacité pour tous les autres paramètres est basée sur les protocoles 007, 013 et 015. La durée médiane de la période de suivi pour ces études dans les protocoles 005, 007, 013 et 015 était de 4, 3, 3 et 3 ans, respectivement. la durée médiane de suivi pour les protocoles combinés (005, 007, 013 et 015) était de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles corroborent les résultats des analyses combinées.Gardasil s'est avéré efficace contre les maladies à VPH causées par chacun des quatre types de VPH contenus dans le vaccin. À la fin de l'étude, les personnes inscrites dans les deux études de phase III (protocole 013 et protocole 015) ont été suivies jusqu'à 4 ans (médiane de 3,7 ans).
La néoplasie intraépithéliale cervicale (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) et l'adénocarcinome in situ (AIS) ont été utilisés dans les essais cliniques comme marqueur clinique de substitution du cancer du col de l'utérus.
Efficacité chez les femmes naïves des types de VPH contenus dans le vaccin
Les analyses primaires d'efficacité, vis-à-vis des types HPV contenus dans le vaccin (HPV 6, 11, 16 et 18), ont été réalisées dans la population par protocole (PPE Efficacité par protocole) (par exemple, les 3 vaccinations dans l'année suivant l'inclusion, aucun écart majeur par rapport au protocole de l'étude et naïf des types de VPH pertinents avant la dose 1 et jusqu'à 1 mois après la dose 3 (mois 7) L'efficacité a été mesurée de la visite au mois 7. Dans l'ensemble, 73% des femmes étaient naïves (PCR négative et séronégative) pour les 4 types de VPH.
Le tableau 2 présente les résultats d'efficacité sur les critères de jugement associés analysés à 2 ans après le recrutement et à la fin de l'étude (durée médiane de suivi = 3,6 ans) dans la population par protocole.
Dans une analyse supplémentaire, l'efficacité de Gardasil a été évaluée contre la CIN 3 et l'AIS liées au VPH 16/18.
Tableau 2 : Analyse de l'efficacité de Gardasil contre les lésions cervicales de haut grade dans la population PPE
* Nombre d'individus avec au moins une visite de suivi après le 7ème mois
** sur la base de preuves virologiques, le premier cas de CIN 3 chez un patient chroniquement infecté par le VPH 52 est susceptible d'être causalement lié au VPH 52. Seul 1 des 11 échantillons présentait le VPH 16 (au mois 32,5) et a été non détecté dans les tissus prélevés et examinés au cours de la procédure d'électro-excision en boucle (LEEP). Dans le deuxième cas de CIN 3 observé chez un patient infecté par le VPH 51 au jour 1 (dans 2 échantillons sur 9), le VPH 16 a été trouvé dans une biopsie au mois 51 (dans 1 échantillon sur 9) et le VPH 56 a été détecté dans 3 des 9 échantillons au mois 52 sur des tissus prélevés et examinés pendant la RAD.
*** Les patients ont été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans)
Remarque : Les valeurs en pourcentage et les intervalles de confiance ont été normalisés par rapport au temps de suivi par personne.
A la fin de l'étude et dans les protocoles combinés,
l'efficacité de Gardasil contre les CIN 1 liées aux HPV 6, 11, 16, 18 était de 95,9 % (IC à 95 % : 91,4-98,4), l'efficacité de Gardasil contre les CIN ou les SIA liées aux HPV 6, 11, 16, 18, était 96,0 % (IC 95 % : 92,3-98,2), l'efficacité de Gardasil contre VIN2/3 et VaIN 2/3 liés aux HPV 6, 11, 16, 18, était de 100 % (IC 95 % : 67,2-100) et 100 % (IC à 95 % : 55,4-100), respectivement.
L'efficacité de Gardasil contre les verrues génitales liées aux VPH 6, 11, 16, 18 était de 99,0 % (IC à 95 % : 96,2 à 99,9).
Dans le protocole 012, l'efficacité de Gardasil vis-à-vis de la définition à 6 mois de l'infection persistante [échantillons positifs sur deux visites consécutives ou plus à 6 mois (± 1 mois) ou plus d'intervalle] était de 98,7 % (IC à 95 % : 95,1-99,8) pour le VPH. 16 et 100,0 % (IC à 95 % : 93,2 à 100,0) pour le VPH 18, après jusqu'à 4 ans de suivi (valeur moyenne de 3,6 ans).Pour la définition sur 12 mois de l'infection persistante, l'efficacité était de 100,0 % (95 % IC : 93,9-100,0) contre HPV 16 et 100,0 % (95 % IC : 79,9-100,0) contre HPV 18.
Efficacité chez les femmes présentant des signes d'infection ou de maladie HPV 6, 11, 16 ou 18, le jour 1 Il n'y avait aucune preuve de protection contre la maladie causée par les types de HPV contenus dans le vaccin pour lesquels les femmes étaient positives par PCR au jour 1. Femmes qui étaient déjà infectés par un ou plusieurs types de VPH contenus dans le vaccin avant la vaccination se sont avérés protégés contre la maladie clinique causée par les autres types de VPH contenus dans le vaccin.
Efficacité chez les femmes avec et sans infection ou maladie au VPH 6, 11, 16 ou 18
La population intention de traiter modifié (ITT) incluait des femmes qui avaient reçu au moins une vaccination, quel que soit le statut HPV de base au jour 1 et pour lesquelles le décompte des cas a commencé à partir du mois 1 après la dose 1. Cette population est similaire à la population féminine générale en ce qui concerne la prévalence de Infection ou maladie au VPH au moment de l'inscription. Les résultats sont présentés dans le tableau 3.
Tableau 3 : Efficacité de Gardasil contre les lésions cervicales de haut grade dans la population ITT modifié qui incluait les femmes quel que soit le statut HPV de base
* Nombre de personnes avec au moins une visite de suivi après 30 jours à compter du jour 1
** Le pourcentage d'efficacité est calculé sur la base des protocoles combinés. L'efficacité pour les CIN 2/3 ou AIS liés au VPH 16/18 est basée sur les données extraites des protocoles 005 (critères d'évaluation liés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. Les patients ont été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans).
Remarque : Les valeurs en pourcentage et les intervalles de confiance ont été normalisés par rapport au temps de suivi par personne.
L'efficacité contre les VIN 2/3 liés aux VPH 6, 11, 16, 18 était de 73,3 % (IC à 95 % : 40,3-89,4), contre les VaIN 2/3, 11, 16, 18 liés aux VPH 6, était de 85,7 % ( IC à 95 % : 37,6-98,4) et contre les verrues génitales liées aux VPH 6, 11, 16, 18, il était de 80, 3 % (IC à 95 % : 73,9 à 85,3) dans les protocoles combinés à la fin de l'étude.
Dans l'ensemble, 12 % de la population de l'étude combinée avaient un frottis anormal indiquant une CIN au jour 1. Dans le « cadre des femmes ayant des frottis anormaux au jour 1 qui étaient naïves des types de VPH contenus dans le vaccin au jour 1, l " L'efficacité du vaccin est restée élevée. L'efficacité du vaccin n'a pas été observée chez les femmes présentant des frottis de Pap anormaux au jour 1 et qui étaient déjà infectées par les types de VPH contenus dans le vaccin.
Protection contre l'impact global des pathologies cervicales HPV chez les jeunes femmes âgées entre 16 et 26 ans
L'impact de Gardasil sur le risque global de maladie cervicale HPV (par exemple maladies causées par tout type de HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose chez 17 599 individus inclus dans les deux études d'efficacité de phase III (Protocoles 013 et 015) . Parmi les femmes naïves des 14 types courants de VPH et qui ont eu un test Pap négatif au jour 1, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des CIN 2/3 ou des AIS liés aux types de VPH contenus ou non dans le vaccin. 42,7% ( IC à 95 % : 23,7-57,3) et l'incidence des verrues génitales 82,8 % (IC à 95 % : 74,3-88,8) à la fin de l'étude.
Dans la population ITT modifiée, le bénéfice du vaccin en ce qui concerne l'incidence globale des CIN 2/3 ou AIS (causés par tout type de VPH) et des verrues génitales était beaucoup plus faible, avec une réduction de 18,4 % (IC 95 %) , respectivement. : 7,0-28,4) et 62,5% (IC 95% : 54,0-69,5), car Gardasil n'a aucune influence sur l'évolution de l'infection ou des maladies déjà présentes au début de la vaccination.
Impact sur les procédures thérapeutiques cervicales concluantes
L'impact de Gardasil sur le taux d'utilisation des procédures thérapeutiques cervicales concluantes, quels que soient les types d'HPV à l'origine de l'infection, a été évalué chez 18 150 individus inclus dans les protocoles 007, 013 et 015. Dans la population HPV-naïve (compris comme naïf aux 14 types de VPH les plus courants et avec des frottis négatifs au jour 1), Gardasil a réduit le pourcentage de femmes ayant subi une procédure thérapeutique cervicale concluante (procédure d'électro-excision en boucle ou conisation à la lame froide) de 41,9 % (IC à 95 % : 27,7--53,5) à la fin de l'étude.Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 23,9% (IC à 95% : 15,2--31,7).
Efficacité sur la protection croisée
L'efficacité de Gardasil contre la CIN (tout grade) et la CIN 2/3 ou l'AIS causées par 10 types de HPV non contenus dans le vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , structurellement lié à HPV 16 ou HPV 18, a été évalué sur la base des données d'efficacité de phase III regroupées (N = 17 599) après un suivi médian de 3,7 ans (à la fin de l'étude). L'efficacité a été évaluée par rapport à des critères d'évaluation tels que les maladies causées par des types de VPH non contenus dans le vaccin dans des combinaisons prédéfinies.Les études n'ont pas été conçues pour évaluer l'efficacité contre les maladies causées par des types de VPH uniques.
L'analyse primaire a été réalisée dans des populations spécifiques de type, c'est-à-dire des femmes séronégatives pour le type d'HPV analysé mais qui pourraient être séropositives pour d'autres types d'HPV (96 % de la population totale). , l'analyse principale n'a pas atteint la signification statistique pour tous les critères d'évaluation prédéfinis. Les résultats finaux à la fin de l'étude sur l'incidence combinée des CIN 2/3 ou des SIA dans cette population après un suivi médian de 3,7 ans sont présentés dans le Tableau 4. Pour les critères d'évaluation composés, une efficacité statistiquement significative contre les pathologies HPV a été démontré contre les types de HPV liés phylogénétiquement au HPV 16 (en particulier le HPV 31), tandis qu'une « efficacité non statistiquement significative a été observée pour les types de HPV liés phylogénétiquement au HPV 18 (y compris le HPV 45). la signification n'a été obtenue que pour le VPH 31.
Tableau 4 : Résultats pour CIN 2/3 ou AIS chez les individus † naïfs de types de VPH spécifiques (résultats à la fin de l'étude)
Efficacité chez les femmes de 24 à 45 ans
L'efficacité de Gardasil chez les femmes de 24 à 45 ans a été évaluée dans un essai clinique de phase III, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo (Protocole 019, FUTURE III), qui a inclus un total de 3 817 femmes qui ont été incluses et vacciné sans pré-dépistage pour la présence d'une « infection à HPV ».
Les critères d'évaluation principaux de l'efficacité incluaient l'incidence combinée des infections persistantes (définition sur 6 mois), des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, tous les cancers de grade CIN, AIS et du col de l'utérus liés aux types de VPH.6, 11, 16 ou 18, et apparentés. aux HPV de types 16 ou 18. La durée médiane de suivi de cette étude était de 4,0 ans.
Efficacité chez les femmes naïves des types de VPH contenus dans le vaccin
Des analyses d'efficacité primaires ont été réalisées dans la population per protocole (PPE) (c'est-à-dire les 3 vaccinations dans l'année suivant l'inclusion, aucun écart majeur par rapport au protocole de l'étude et n'ayant aucun type de HPV pertinent avant la dose 1 et jusqu'à 1 mois après la dose 3 (Mois 7)). L'efficacité a été mesurée de la visite au mois 7. Dans l'ensemble, 67% des femmes étaient naïves (PCR négative et séronégative) pour les 4 types de VPH au moment de l'inclusion. L'efficacité de Gardasil contre l'incidence combinée d'infection persistante, les verrues génitales, les lésions vulvaires et vaginales, tous les grades CIN, AIS et cancers du col de l'utérus liés au VPH de type 6, 11, 16 ou 18, était de 88,7 % (IC à 95 % : 78,1 - 94,8).
L'efficacité de Gardasil contre l'incidence combinée d'infection persistante, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de tout grade CIN, AIS et du cancer du col de l'utérus liés aux types de VPH 16 ou 18 était de « 84,7% (IC à 95% : 67,5 - 93.7).
Efficacité chez les femmes avec et sans infection ou maladie au VPH 6, 11, 16 ou 18 La population analysée ensemble complet (également connue sous le nom de population ITT) comprenait des femmes qui avaient reçu au moins une vaccination, quel que soit leur statut HPV de base au jour 1, et pour lesquelles le décompte des cas a commencé à partir du jour 1. Cette population est similaire à la population féminine générale par rapport à la prévalence d'infection ou de maladie au VPH au moment de l'inscription.
L'efficacité de Gardasil contre l'incidence combinée d'infection persistante, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de tout grade CIN, AIS et du cancer du col de l'utérus liés aux types de VPH 6, 11, 16 ou 18, était de 47,2 % (IC à 95 % : 33,5 - 58,2).
L'efficacité de Gardasil contre l'incidence combinée d'infection persistante, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de tout grade CIN, AIS et du cancer du col de l'utérus liés aux types de VPH 16 ou 18, était de 41,6 % (IC à 95 % : 24,3 - 55.2).
Efficacité chez les femmes (16 à 45 ans) présentant des signes d'infection antérieure par un type de vaccin (séropositif) HPV qui n'était plus détectable au début de la vaccination (PCR négative)
Dans les analyses post hoc de sujets (ayant reçu au moins une dose de vaccin) présentant des signes d'infection antérieure par un type de vaccin (séropositif) qui n'était plus détectable (PCR négative) au début de la vaccination, l'efficacité de Gardasil dans la prévention des affections dues à une récidive du même type de VPH était de 100 % (IC à 95 % : 62,8 - 100,0 ; 0 contre 12 cas [n = 2 572 sujets des études combinées menées chez des jeunes femmes]) dans les comparaisons de CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 et verrues génitales liées aux HPV 6, 11, 16 et 18 chez les femmes âgées de 16 à 26 ans. L'efficacité était de 68,2 % (IC à 95 % : 17,9 - 89,5 ; 6 vs 20 cas [n = 832 sujets issus d'études menées chez des femmes jeunes et adultes combinées]) contre les infections persistantes liées aux HPV 16 et 18 chez les femmes âgées de 16 à 45 ans. années.
Efficacité chez les hommes de 16 à 26 ans
L'efficacité a été évaluée contre les verrues génitales externes, les néoplasies intraépithéliales péniennes / périnéales / périanales (PIN) de grade 1/2/3 et les infections persistantes, liées aux HPV de types 6, 11, 16, 18.
L'efficacité de Gardasil chez les hommes âgés de 16 à 26 ans a été évaluée dans 1 étude clinique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (Protocole 020), qui a inclus un total de 4 055 hommes qui ont été recrutés et vaccinés sans pré-dépistage pour Infection au VPH La durée médiane de suivi était de 2,9 ans.
L'efficacité contre la néoplasie intraépithéliale anale (AIN grades 1/2/3) et le cancer anal, et l'infection intra-anale persistante, a été évaluée dans un sous-groupe de 598 hommes (GARDASIL = 299 ; placebo = 299), appartenant au protocole 020, qui ont déclaré avoir eu des relations sexuelles avec d'autres hommes (population HSH).
La population HSH a un risque plus élevé d'infection anale au VPH que la population générale ; un bénéfice absolu de la vaccination en termes de prévention du cancer anal dans la population générale est supposé être très faible.
L'infection par le VIH était un critère d'exclusion (voir également rubrique 4.4).
Efficacité chez les hommes naïfs de vaccin avec des types de VPH
Les analyses primaires d'efficacité, en ce qui concerne les types de HPV contenus dans le vaccin (HPV 6, 11, 16, 18), ont été réalisées dans la population par protocole (PPE - c'est-à-dire les 3 vaccinations dans l'année suivant le recrutement, aucun écart le plus élevé protocole de l'étude et naïfs aux types de VPH pertinents avant la dose 1 et jusqu'à 1 mois après la dose 3 (mois 7). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite au mois 7. Globalement l " 83 % des hommes (87 % des sujets hétérosexuels et 61 % de sujets appartenant à la population HSH) étaient naïfs (PCR négatif et séronégatif) pour les 4 types de VPH au moment de l'enrôlement.
La néoplasie intraépithéliale anale (AIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) a été utilisée dans les essais cliniques comme marqueur clinique de substitution pour le cancer anal.
Les résultats d'efficacité sur les critères pertinents analysés à la fin de l'étude (durée médiane de suivi = 2,4 ans) dans la population par protocole sont présentés dans le Tableau 5. L'efficacité contre les PIN de grade 1/2/3 n'a pas été démontrée.
Tableau 5 : Efficacité de Gardasil contre les lésions génitales externes dans la population PPE * d'hommes âgés de 16 à 26 ans
* Les sujets inclus dans la population PPE ont reçu les 3 vaccinations dans l'année suivant l'inclusion, n'ont eu aucun écart majeur par rapport au protocole de l'étude et étaient naïfs des types de VPH pertinents avant la dose 1 et jusqu'à 1 mois après la dose 3 (mois 7).
A la fin de l'analyse de l'étude concernant les lésions anales dans la population HSH (durée médiane de suivi 2,15 ans), l'effet préventif contre l'AIN 2/3 lié aux HPV de types 6, 11, 16, 18 est de 74,9 % (IC à 95 % : 8,8 - 95,4 ; 3/194 cas vs 13/208) et contre le AIN 2/3 lié aux types de VPH 16 ou 18 était de 86,6 % ( IC à 95 % : 0,0 - 99,7 ; 1/194 cas vs 8 /208).
La durée de protection contre le cancer anal est actuellement inconnue. Dans l'étude d'extension à long terme Protocol 020 chez les hommes de 16-26 ans, dans la population per protocole d'hommes vaccinés par Gardasil dans l'étude de base, aucun cas de maladie HPV (verrues génitales liées au HPV 6/11, lésions génitales HPV 6/11/16/18 et AIN de tout grade de HPV 6/11/16/18 dans la population HSH) a été observée jusqu'à environ 6 ans.
Efficacité chez les hommes avec ou sans infection ou maladie antérieure au VPH 6, 11, 16 ou 18
La population analysée ensemble complet (également connue sous le nom de population ITT) incluait des hommes qui avaient reçu au moins une vaccination, quel que soit le statut HPV de base au jour 1, et pour lesquels le décompte des cas a commencé à partir du jour 1. Cette population est similaire à la population générale masculine adulte par rapport à la population générale. prévalence de l'infection ou de la maladie au VPH au moment de l'inscription.
L'efficacité de Gardasil contre les verrues génitales externes HPV 6, 11, 16, 18 était de 68,1 % (IC à 95 % : 48,8 - 79,3).
L'efficacité de Gardasil contre les VPH 6, 11, 16 ou 18 et les AIN 2/3 liés aux VPH 16 et 18 dans la sous-étude MSM était de 54,2 %, respectivement (IC à 95 % : 18,0 - 75, 3 ; 18/275 cas vs 39/ 276 cas) et 57,5 % (IC à 95 % : -1,8 - 83,9 ; 8/275 cas vs 19/276 cas).
Protection contre l'impact global de la maladie HPV chez les hommes âgés de 16 à 26 ans
L'impact de Gardasil sur le risque global de lésion génitale externe a été évalué après la première dose chez 2 545 sujets inclus dans l'étude d'efficacité de phase III (Protocole 020). Parmi les hommes naïfs des 14 types courants de VPH, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des lésions génitales externes liées aux types de VPH contenus ou non dans le vaccin de 81,5% (IC 95% : 58,0 - 93,0).
Dans la population analysée ensemble complet (SAF) le bénéfice du vaccin par rapport à l'incidence globale des lésions génitales externes (LGE) était plus faible, avec une réduction de 59,3 % (IC à 95 % : 40,0 - 72,9), puisque le Gardasil n'a aucune influence sur l'évolution de l'infection ou des maladies déjà présent au début de la vaccination.
Impact sur les biopsies et les procédures thérapeutiques concluantes
L'impact de Gardasil sur le taux de biopsies réalisées et de traitements EGL quels que soient les types d'HPV a été évalué chez 2 545 individus inclus dans le protocole 020. Dans la population HPVnaïve (naïve des 14 types d'HPV courants), Gardasil a réduit le pourcentage d'hommes ayant subi une biopsie. de 54,2 % (IC à 95 % : 28,3 - 71,4) et le pourcentage de ceux qui ont été traités 47,7 % (IC à 95 % : 18,4 - 67,1) à la fin de l'étude. Dans la population SAF, la réduction correspondante était de 45,7 % ( IC à 95 % : 29,0 - 58,7) et 38,1 % (IC à 95 % : 19,4 - 52,6 ).
Immunogénicité
Test pour mesurer la réponse immunitaire
Un niveau minimum d'anticorps associé à la protection n'a pas été identifié pour les vaccins contre le VPH. L'immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 20 132 filles et femmes âgées de 9 à 26 ans (Gardasil n = 10 723 ; placebo n = 9 409), chez 5 417 garçons et hommes âgés de 9 à 26 ans (Gardasil n = 3 109 ; placebo n = 2 308), et chez 3 819 femmes âgées de 24 à 45 ans (Gardasil n = 1 911 ; placebo n = 1 908).
Pour évaluer l'immunogénicité de chaque type contenu dans le vaccin, des tests immunologiques spécifiques au type ont été utilisés, en particulier le Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) avec des normes spécifiques au type.Ce test mesure les anticorps contre un seul épitope neutralisant pour chaque type spécifique de vaccin. VPH.
Réponses immunitaires au Gardasil 1 mois après la dose 3
Dans les essais cliniques menés chez des femmes âgées de 16 à 26 ans, 99,8 %, 99,8 %, 99,8 % et 99,5 % des personnes ayant reçu Gardasil se sont révélées séropositives, respectivement. 16 et anti-HPV 18, dans le mois suivant la dose 3. Dans l'étude clinique chez les femmes âgées de 24 à 45 ans, 98,4 %, 98,1 %, 98,8 % et 97,4 % des personnes ayant reçu Gardasil ont montré une séropositivité à l'anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18, respectivement, 1 mois après la dose 3. Dans les études cliniques chez les hommes âgés de 16 à 26 ans, 98,9 %, 99,2 %, 98,8 % et 97,4 % des les personnes qui ont reçu Gardasil sont devenues séropositives pour le VPH 6, le VPH 11, le VPH 16 et le VPH 18, respectivement, 1 mois après la dose 3.Le Gardasil a induit une « moyenne géométrique élevée des titres d'anticorps anti-HPV (GMT) 1 mois après la dose 3 dans tous les groupes d'âge évalués.
Comme attendu pour les femmes âgées de 24 à 45 ans (Protocole 019), les titres d'anticorps étaient inférieurs à ceux observés chez les jeunes femmes âgées de 16 à 26 ans. Les taux d'anti-HPV chez les individus du groupe placebo qui ont passé une infection au HPV (séropositif et PCR négatif) étaient sensiblement inférieurs aux taux induits par le vaccin.
De plus, les niveaux d'anti-HPV (GMT) chez les individus vaccinés sont restés égaux ou supérieurs à la valeur seuil sérique pendant suivre études de phase III à long terme (voir la section sur Persistance de la réponse immunitaire du Gardasil dans les études cliniques).
« Pontage » de l'efficacité du Gardasil entre les femmes et les filles
Une étude clinique (Protocole 016) a comparé l'immunogénicité de Gardasil chez les filles âgées de 10 à 15 ans avec celle observée chez les femmes âgées de 16 à 23 ans. 100 % ont montré une séropositivité à tous les sérotypes contenus dans le vaccin dans le mois suivant la dose 3.
Le tableau 6 présente une comparaison des MGT anti-HPV 6, 11, 16 et 18 observés 1 mois après la dose 3 chez les filles âgées de 9 à 15 ans par rapport à ceux observés chez les femmes âgées de 16 à 26 ans.
Tableau 6 : Pont d'immunogénicité entre les filles de 9-15 ans et les femmes de 16-26 ans (population per protocole) sur la base des titres mesurés par la méthode cLIA
Les réponses anti-HPV au mois 7 chez les filles de 9-15 ans n'étaient pas inférieures aux réponses anti-HPV chez les femmes de 16-26 ans pour lesquelles l'efficacité a été définie dans les études de phase III L'immunogénicité était liée à l'âge et au mois 7 anti-HPV les niveaux étaient significativement plus élevés chez les personnes plus jeunes de moins de 12 ans par rapport aux personnes plus âgées.
Sur la base de ce pont d'immunogénicité, l'efficacité de Gardasil chez les filles âgées de 9 à 15 ans est extrapolée.
« Pontage » de l'efficacité du Gardasil entre les hommes et les garçons
Trois études cliniques (Protocoles 016, 018 et 020) ont été utilisées pour comparer l'immunogénicité de Gardasil chez les garçons de 9 à 15 ans versus les hommes de 16 à 26 ans. Dans le groupe vacciné, depuis 97, 4 à 99,9 % ont montré une séropositivité à tous les sérotypes contenus. dans le vaccin dans le mois suivant la dose 3.
Le tableau 7 compare les MGT anti-HPV 6, 11, 16 et 18, chez les garçons de 9 à 15 ans par rapport à ceux des hommes de 16 à 26 ans 1 mois après la dose 3.
Tableau 7 : Pontage d'immunogénicité entre les garçons de 9 à 15 ans et les hommes plus âgés entre 16 et 26 ans (population per protocole) sur la base des titres mesurés par la méthode cLIA
GMT - titre géométrique moyen en mMU / ml (mMU = unités milli-Merck)
Les réponses anti-HPV au mois 7 chez les garçons âgés de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures aux réponses anti-HPV observées chez les hommes âgés de 16 à 26 ans pour lesquels l'efficacité a été établie dans les études de phase III. Les niveaux de VPH au mois 7 étaient significativement plus élevés chez les individus plus jeunes.
Sur la base de ce pontage d'immunogénicité, l'efficacité de Gardasil chez les enfants âgés de 9 à 15 ans est déduite.
Persistance de la réponse immunitaire du Gardasil dans les études cliniques
Pour les femmes âgées de 16 à 26 ans, le suivi d'immunogénicité le plus long a été observé dans le protocole 007, où les TMG anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 ont été observés. Mois 24 puis stabilisée jusqu'au mois 60 au moins. La durée exacte de l'immunité après un schéma de 3 doses n'a pas été établie.
Dans les études de phase III chez les femmes de 16 à 26 ans, à la fin de l'étude, 90 %, 95 %, 98 % et 60 % des personnes ayant reçu Gardasil dans la population per protocole évaluée pour l'immunogénicité étaient respectivement anti -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti HPV 18 séropositifs avec le test cLIA.
Dans l'étude de phase III chez les femmes âgées de 24 à 45 ans, après un suivi médian de 4,0 ans, 91,5 %, 92,0 %, 97,4 % et 47,9 % des personnes ayant reçu Gardasil dans la population per protocole évaluée pour l'immunogénicité ont été anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 séropositifs avec le test cLIA, respectivement.
Les hommes vaccinés avec Gardasil âgés de 16 à 26 ans dans l'étude de base du Protocole 020 seront suivis jusqu'à 10 ans dans l'étude d'extension. Selon le type de VPH, 48 à 97 % et 82 à 100 % des sujets se sont révélés séropositifs avec les tests cLIA et IgG LIA 6 ans après la vaccination, respectivement.
Dans le suivi à plus long terme chez les femmes âgées de 16 à 45 ans et chez les hommes âgés de 16 à 26 ans, les sujets séronégatifs pour les anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, mesurés avec le cLIA test, à la fin de l'étude, étaient encore protégés contre les manifestations cliniques de la maladie.
Preuve de réponses anamnestiques (mémoire immunitaire)
Des preuves d'une réponse anamnestique ont été observées chez les femmes vaccinées qui étaient séropositives pour les types de VPH pertinents avant la vaccination. De plus, un sous-groupe de femmes vaccinées qui ont reçu une dose supplémentaire de Gardasil 5 ans après le début du cycle de vaccination. forte réponse anamnestique avec des taux de GMT anti-HPV supérieurs à ceux observés un mois après la dose 3.
Sujets infectés par le VIH
Une étude académique documentant l'innocuité et l'immunogénicité de Gardasil a été menée chez 126 sujets infectés par le VIH âgés de 7 à 12 ans (dont 96 vaccinés avec Gardasil). Une séroconversion aux quatre antigènes est survenue chez plus de 96 % des sujets. Les TMG étaient légèrement inférieurs. que rapporté dans d'autres études chez des sujets du même âge sans infection par le VIH. La pertinence clinique de la réponse mineure est inconnue. Le profil de sécurité était similaire. à celui des sujets sans VIH dans d'autres études. Les taux de CD4 ou d'ARN du VIH mesurés dans le plasma n'ont pas été affectés par la vaccination.
Réponse immunitaire au Gardasil selon un schéma de 2 doses chez des sujets âgés de 9 à 13 ans
Une étude clinique a montré que chez les filles ayant reçu 2 doses de vaccin anti-HPV à 6 mois d'intervalle, les réponses en anticorps contre 4 types d'HPV un mois après la dernière dose n'étaient pas inférieures aux réponses observées chez les jeunes femmes ayant reçu 3 doses du vaccin dans les 6 mois.
Au mois 7, dans la population per protocole, la réponse immunitaire chez les filles de 9 à 13 ans (n = 241) ayant reçu 2 doses de Gardasil (à 0,6 mois) n'était pas inférieure et numériquement plus élevée que la réponse chez les femmes 16 à 26 ans (n = 246) qui avaient reçu 3 doses de Gardasil (à 0, 2, 6 mois).
Au suivi de 36 mois, les MGT chez les filles (2 doses, n = 86) n'étaient pas inférieurs aux MGT chez les femmes (3 doses, n = 86) pour les 4 types de VPH.
Dans la même étude, chez les filles de 9 à 13 ans, la réponse immunitaire après un calendrier à 2 doses était numériquement inférieure à un calendrier à 3 doses (n = 248 au mois 7 ; n = 82 au mois 36) . La pertinence clinique de ces observations est inconnue.
La durée de protection d'un schéma à 2 doses de Gardasil n'a pas été établie.
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
N'est pas applicable.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les études de toxicité à dose unique et répétée et les études de tolérance locale n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Le Gardasil a induit des réponses d'anticorps spécifiques contre les VPH de types 6, 11, 16 et 18 chez des rates gravides après des injections intramusculaires uniques ou multiples. Des anticorps contre les quatre types de VPH ont été transmis à la progéniture pendant la gestation et peut-être pendant la lactation. Il n'y a eu aucun effet lié au traitement sur les paramètres de développement, le comportement, la capacité de reproduction ou la fertilité de la progéniture.
L'administration de Gardasil à des rats mâles à la dose humaine complète (120 g de protéines totales) n'a eu aucun effet sur la capacité de reproduction, y compris la fertilité, le nombre de spermatozoïdes et la motilité, et aucun changement évident n'a été observé dans les testicules. sur le poids des testicules.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Chlorure de sodium
L-histidine
Polysorbate 80
Borate de sodium
Eau pour préparations injectables
Pour l'adjuvant, voir rubrique 2.
06.2 Incompatibilité
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Ne pas congeler. Conservez le flacon dans l'emballage extérieur pour le protéger de la lumière.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
0,5 ml de suspension en flacon (verre) muni d'un bouchon (élastomère chlorobutyle enrobé de FluroTec ou de Téflon) et d'une capsule plastique flip-off (joint aluminium), en boîtes de 1, 10 ou 20 doses.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Le vaccin doit être utilisé tel que fourni; aucune dilution ou reconstitution n'est requise.
La dose complète recommandée du vaccin doit être administrée.
Bien agiter avant utilisation. Une agitation soigneuse est nécessaire immédiatement avant utilisation pour maintenir le vaccin en suspension.
Les médicaments à administrer par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour la présence de particules et de décoloration avant l'administration.
Ne pas utiliser le vaccin en présence de particules ou si la couleur semble être altérée.
Utilisation du flacon unidose
Prélever la dose de 0,5 ml de vaccin du flacon unidose à l'aide d'une aiguille stérile et d'une seringue exempte de conservateurs, désinfectants et détergents. Une fois le flacon unidose perforé, le vaccin doit être retiré et utilisé rapidement, et le flacon doit être jeté.
Disposition
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, France
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/06/357/001
037311014
UE / 1/06/357/002
037311026
UE / 1/06/357/018
037311180
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 20 septembre 2006
Date du dernier renouvellement : 22 septembre 2011
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
juin 2014
