Ingrédients actifs : Caspofungine
Cancidas 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Les notices d'emballage de Cancidas sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Cancidas 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
- Cancidas 70 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Pourquoi Cancidas est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce que Cancidas
Cancidas contient un médicament appelé caspofungine. Cela appartient à un groupe de médicaments appelés antifongiques.
Dans quel cas Cancidas est-il utilisé
Cancidas est utilisé pour traiter les infections suivantes chez les enfants, les adolescents et les adultes :
- infections fongiques graves dans les tissus et les organes (appelées « candidose invasive »). Cette infection est causée par des cellules fongiques (levures) appelées Candida. Les personnes qui pourraient contracter ce type d'infection comprennent celles qui viennent de subir une opération ou celles dont le système immunitaire est faible. La fièvre et les frissons qui ne répondent pas à un antibiotique sont les signes les plus courants de ce type d'infection.
- infections fongiques du nez, des sinus ou des poumons (appelées «aspergillose invasive») si d'autres traitements antifongiques n'ont pas fonctionné ou ont provoqué des effets secondaires. Cette infection est causée par une moisissure appelée Aspergillus. Les personnes qui pourraient contracter ce type d'infection comprennent celles qui suivent une chimiothérapie, celles qui ont subi une greffe et celles dont le système immunitaire est faible.
- Infections fongiques suspectées : si vous avez de la fièvre et un faible nombre de globules blancs sans amélioration après une antibiothérapie. Les personnes qui risquent de développer une « infection fongique » comprennent celles qui viennent de subir une opération ou celles dont le système immunitaire est faible.
Comment fonctionne Cancidas
Cancidas fragilise les cellules fongiques et empêche le champignon de se développer correctement. Cela arrête la propagation de l'infection et donne aux défenses naturelles de l'organisme la capacité d'éliminer complètement l'infection.
Contre-indications Quand Cancidas ne doit pas être utilisé
Ne pas utiliser Cancidas
- si vous êtes allergique à la caspofungine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
En cas de doute, parlez-en à votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien avant de recevoir ce médicament.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Cancidas
Adressez-vous à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien avant de recevoir Cancidas si :
- vous êtes allergique à tout autre médicament
- avez déjà eu des problèmes de foie - vous pourriez avoir besoin d'une dose différente de ce médicament
- vous prenez déjà de la cyclosporine (utilisée pour aider à prévenir le rejet de greffe ou supprimer le système immunitaire) car votre médecin peut avoir besoin de tests sanguins supplémentaires pendant le traitement
- avez déjà eu d'autres problèmes médicaux.
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien avant de recevoir Cancidas.
Les cancidas peuvent également provoquer des effets indésirables cutanés graves tels que le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (NET).
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Cancidas
Informez votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut des médicaments obtenus sans ordonnance, y compris des médicaments à base de plantes. En effet, Cancidas peut affecter le mode d'action de Cancidas. certains autres médicaments. les médicaments peuvent également affecter le mode d'action de Cancidas.
Informez votre médecin, infirmière ou pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- ciclosporine ou tacrolimus (utilisés pour aider à prévenir le rejet d'organe de transplantation ou supprimer le système immunitaire) - car votre médecin peut avoir besoin de tests sanguins supplémentaires pendant le traitement
- certains médicaments anti-VIH tels que l'éfavirenz ou la névirapine
- phénytoïne ou carbamazépine (utilisées pour traiter les convulsions)
- dexaméthasone (un stéroïde)
- la rifampicine (un antibiotique).
Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien avant de recevoir ce médicament.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou allaitez ou si vous pensez être enceinte, demandez conseil à votre médecin avant de prendre tout médicament.
- Cancidas n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Il ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour l'enfant à naître.
- Les femmes recevant Cancidas ne doivent pas allaiter.
Conduire et utiliser des machines
Il n'existe aucune information disponible suggérant que Cancidas ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Cancidas contient du saccharose
Cancidas contient du saccharose (un type de sucre). Si votre médecin vous a dit que vous ne pouvez pas tolérer ou digérer certains sucres, parlez-en à votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien avant de recevoir ce médicament.
Dose, méthode et moment d'administration Comment utiliser Cancidas : Posologie
Cancidas doit toujours être préparé et administré par un professionnel de la santé.
Cancidas vous sera remis :
- une fois par jour
- par injection lente dans une veine (perfusion intraveineuse)
- en 1 heure environ.
Votre médecin déterminera la durée du traitement et la quantité de Cancidas qui vous sera administrée quotidiennement. Votre médecin surveillera l'effet de ce médicament sur vous.Si vous pesez plus de 80 kg, vous pourriez avoir besoin d'une dose différente.
Enfants et adolescents
La dose pour les enfants et les adolescents peut être différente de la dose pour les adultes.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Cancidas
Si vous avez reçu plus de Cancidas que vous n'auriez dû
Votre médecin décidera de la quantité quotidienne de Cancidas dont vous avez besoin et de la durée du traitement. Si vous craignez d'avoir reçu trop de Cancidas, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Cancidas
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Contactez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous remarquez l'un des effets indésirables suivants - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :
- éruption cutanée (rougeur), démangeaisons, chaleur, gonflement du visage, des lèvres ou de la gorge ou difficulté à respirer - vous pouvez avoir une réaction histaminique au médicament.
- difficulté à respirer avec respiration sifflante ou éruption cutanée qui s'aggrave - vous pouvez avoir une réaction allergique au médicament.
- toux, difficultés respiratoires graves - si vous êtes un adulte et que vous souffrez d'aspergillose invasive, il est possible que vous ayez un problème respiratoire grave pouvant entraîner une insuffisance respiratoire.
- éruption cutanée, desquamation de la peau, plaies des muqueuses, urticaire, vastes zones de desquamation de la peau.
Comme pour tout autre médicament délivré sur ordonnance, certains effets secondaires peuvent être graves. Pour plus d'informations, demandez à votre médecin.
D'autres effets secondaires chez les adultes comprennent
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 :
- Diminution de l'hémoglobine (la substance dans le sang qui transporte l'oxygène est diminuée), diminution des globules blancs
- Diminution de l'albumine sanguine (un type de protéine) dans le sang, diminution du potassium ou faibles taux de potassium dans le sang
- Mal de tête
- Phlébite (inflammation de la veine)
- Essoufflement
- Diarrhée, nausées, vomissements
- Modifications de certaines valeurs dans les tests sanguins (y compris des augmentations des valeurs de certains paramètres hépatiques)
- Démangeaisons, éruption cutanée, rougeur de la peau ou transpiration supérieure à la normale
- Douleur dans les articulations
- Frissons, fièvre
- Démangeaisons au site d'injection.
Peu fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100 :
- Modifications de certaines valeurs de tests sanguins (y compris les maladies de la coagulation sanguine, les plaquettes, les globules rouges et les globules blancs)
- Perte d'appétit, augmentation de la quantité de fluides corporels, déséquilibre salin dans le corps, glycémie élevée, faible taux de calcium dans le sang, augmentation du calcium dans le sang, faible taux de magnésium dans le sang, augmentation du taux de sucre dans le sang des acides dans le sang
- Désorientation, nervosité, incapacité à dormir
- Sensation de vertige, diminution de la sensation ou de la sensibilité (en particulier au niveau de la peau), tremblements, sensation de somnolence, altération du goût, picotements ou engourdissement
- Vision floue, larmoiement accru, paupière gonflée, décoloration jaune du blanc des yeux
- Sensation de battements cardiaques rapides ou irréguliers, battements cardiaques rapides, battements cardiaques irréguliers, rythme cardiaque anormal, insuffisance cardiaque
- Bouffées de chaleur, bouffées de chaleur, hypertension artérielle, hypotension artérielle, rougeur d'une veine extrêmement douloureuse à la pression
- Rétrécissement des muscles des voies respiratoires provoquant une dyspnée ou une toux, respiration rapide, essoufflement qui réveille le patient, diminution de l'oxygène dans le sang, bruits respiratoires anormaux, bruit de frottement dans les poumons, dyspnée, congestion nasale, toux, douleur dans les gorge
- Douleur dans l'abdomen, douleur dans la partie supérieure de l'abdomen, dilatation de l'abdomen, constipation, difficulté à avaler, bouche sèche, indigestion, émission de gaz, maux d'estomac, ballonnements causés par la formation de liquide dans l'abdomen
- Diminution de l'écoulement de la bile, hypertrophie du foie, jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux, lésions hépatiques causées par un médicament ou des causes chimiques, troubles hépatiques
- Tissu cutané anormal, démangeaisons généralisées, urticaire, éruptions cutanées de divers types, peau anormale, taches rouges souvent irritantes sur les bras et les jambes et parfois sur le visage et le reste du corps
- Maux de dos, douleurs aux bras ou aux jambes, douleurs osseuses, douleurs musculaires, faiblesse musculaire
- Perte de la fonction rénale, perte soudaine de la fonction rénale
- Douleur au site du cathéter, gêne au site d'injection (rougeur, petite masse dure, douleur, gonflement, irritation, éruption cutanée, urticaire, fuite de liquide du cathéter dans les tissus), inflammation de la veine au site d'injection
- Augmentation de la pression artérielle et modifications de certaines valeurs des tests sanguins (y compris les électrolytes rénaux et les paramètres de coagulation) augmentation des taux de médicaments que vous prenez qui affaiblissent le système immunitaire
- Gêne thoracique, douleur thoracique, perception d'un changement de température corporelle, sensation générale de malaise, douleur générale, gonflement du visage, gonflement des chevilles, des mains ou des pieds, gonflement, hypersensibilité, sensation de fatigue.
Effets secondaires chez les enfants et les adolescents
Très fréquent : peut affecter plus de 1 personne sur 10 :
- Fièvre
Fréquent : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10
- Mal de tête
- Tachycardie
- Rougeur, hypotension artérielle
- Modifications de certains tests sanguins (augmentations de certains tests hépatiques)
- Démangeaisons, éruption cutanée
- Douleur au site du cathéter
- Des frissons
- Modifications de certaines valeurs dans les tests sanguins.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre infirmier/ère ou votre pharmacien. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration, voir Annexe V. effets indésirables que vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon (les deux premiers chiffres correspondent au mois, les quatre suivants correspondent à l'année). La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Une fois que Cancidas a été préparé, il doit être utilisé immédiatement. C'est parce qu'il ne contient pas d'ingrédients pour arrêter la croissance des bactéries. Seul un professionnel de santé expérimenté, ayant lu l'intégralité des instructions, doit préparer ce médicament (voir ci-dessous « Instructions sur la façon de reconstituer et de diluer Cancidas »).
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Ce que contient Cancidas
- L'ingrédient actif est la caspofungine. Chaque flacon de Cancidas contient 50 mg de caspofungine.
- Les autres composants sont le saccharose, le mannitol, l'acide acétique glacial et l'hydroxyde de sodium (voir rubrique 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Cancidas).
A quoi ressemble Cancidas et contenu de l'emballage extérieur
Cancidas est une poudre compacte, stérile, blanche à blanc cassé.
Il y a un flacon de poudre dans chaque paquet.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CANCIDAS POUDRE POUR CONCENTRE POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
CANCIDAS 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 50 mg de caspofungine (sous forme d'acétate).
Excipients à effet notoire:
Chaque flacon de 50 mg contient 35,7 mg de saccharose.
CANCIDAS 70 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Chaque flacon contient 70 mg de caspofungine (sous forme d'acétate).
Excipients à effet notoire:
Chaque flacon de 70 mg contient 50,0 mg de saccharose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour solution à diluer pour perfusion intraveineuse.
Avant reconstitution, la poudre est une poudre compacte blanche à blanc cassé.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
• Traitement des candidoses invasives, chez les patients adultes ou pédiatriques.
• Traitement de l'aspergillose invasive chez les patients adultes ou pédiatriques réfractaires ou intolérants au traitement par amphotéricine B, formulations lipidiques d'amphotéricine B et/ou d'itraconazole. Les patients présentant des infections qui progressent ou ne s'améliorent pas après un minimum de 7 jours de traitement avec des doses thérapeutiques d'un traitement antifongique efficace sont définis comme réfractaires au traitement.
• Traitement empirique des infections fongiques présumées (telles que Candidose ou Aspergillus) chez les patients adultes ou pédiatriques neutropéniques fébriles.
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement par la caspofungine doit être instauré par des médecins expérimentés dans la prise en charge des infections fongiques invasives.
Dosage
Patients adultes
Une dose de charge unique de 70 mg doit être administrée le premier jour de traitement suivie de 50 mg supplémentaires par jour. Chez les patients pesant plus de 80 kg, après la dose de charge de 70 mg, une caspofungine 70 mg / jour (voir rubrique 5.2) Non un ajustement de la posologie est nécessaire en fonction du sexe ou de la race (voir rubrique 5.2).
Patients pédiatriques (12 mois à 17 ans)
Chez les patients pédiatriques (âgés de 12 mois à 17 ans), la posologie doit être basée sur la surface corporelle du patient (voir Instructions pour l'utilisation chez les patients pédiatriques, formule de Mosteller [1]). Pour toutes les indications, une dose de charge unique de 70 mg/m2 doit être administrée le premier jour du traitement (une dose efficace de 70 mg ne doit pas être dépassée), suivie de 50 mg/m2 par jour (ne doit pas être dépassée une dose efficace de 70 mg par jour). Si la dose journalière de 50 mg/m2 est bien tolérée mais n'apporte pas de réponse clinique adéquate, elle peut être augmentée à 70 mg/m2 par jour (une dose journalière efficace de 70 mg ne doit pas être dépassée).
[1] Mosteller RD : Calcul simplifié de la surface corporelle. N Anglais J Med 22 octobre 1987 ; 317 : 1098 (lettre)
La sécurité et l'efficacité de la caspofungine n'ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois. La prudence est recommandée lors du traitement des patients de cette tranche d'âge. Des données limitées suggèrent qu'un traitement peut être envisagé. avec la caspofungine 25 mg/ m2 par jour chez les nouveau-nés et les nourrissons (moins de 3 mois) et 50 mg/m2 par jour chez les jeunes enfants (de 3 à 11 mois) (voir rubrique 5.2).
Durée du traitement
La durée du traitement empirique doit être basée sur la réponse clinique du patient. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie (NAN 500). Les patients diagnostiqués avec une infection fongique doivent être traités pendant au moins 14 jours et le traitement doit se poursuivre pendant au moins 7 jours après la résolution de la neutropénie et des symptômes cliniques.
La durée du traitement de la candidose invasive doit être basée sur la réponse clinique et microbiologique du patient. Après amélioration des signes et symptômes de la candidose invasive et après des résultats de culture négatifs, un passage à un traitement antifongique oral peut être envisagé. En général, le traitement antifongique doit se poursuivre pendant au moins 14 jours après la dernière culture positive.
La durée du traitement de l'aspergillose invasive doit être évaluée au cas par cas et doit être basée sur la gravité de la maladie sous-jacente du patient, l'étendue de l'amélioration clinique de l'immunosuppression et de la réponse clinique. 7 jours après la résolution des symptômes.
Les informations de sécurité pour les traitements de plus de 4 semaines sont limitées. Cependant, les données disponibles suggèrent que la caspofungine continue d'être bien tolérée avec des traitements plus longs (jusqu'à 162 jours chez les patients adultes et jusqu'à 87 jours chez les patients pédiatriques).
Populations particulières
Patients âgés
Chez les patients âgés (65 ans et plus), l'aire sous la courbe (ASC) a augmenté d'environ 30 %. Cependant, aucun ajustement posologique systématique n'est nécessaire. L'expérience du traitement chez les patients du même âge ou de plus de 65 ans est limité (voir section 5.2).
Insuffisance rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Faire des compromis hépatique
Pour les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Pour les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9), il est recommandé d'administrer de la caspofungine 35 mg/jour sur la base des données pharmacocinétiques. Une dose de charge de 70 mg doit être administrée le jour 1. Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9) et les patients pédiatriques présentant un degré quelconque d'insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).
Co-administration avec des inducteurs d'enzymes métaboliques
Des données limitées suggèrent qu'une augmentation de la dose quotidienne de caspofungine jusqu'à 70 mg, après la dose de charge de 70 mg, doit être envisagée lors de l'administration de caspofungine à des patients adultes en concomitance avec certains inducteurs d'enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5). Lorsque la caspofungine est administrée à des patients pédiatriques (âgés de 12 mois à 17 ans) en concomitance avec les mêmes inducteurs des enzymes métaboliques (voir rubrique 4.5), une dose de caspofungine de 70 mg/m2 par jour doit être envisagée (pas une dose efficace de 70 mg par jour doit être dépassé).
Mode d'administration
Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse lente pendant environ 1 heure. Pour les instructions sur la reconstitution, voir rubrique 6.6.
Des flacons de 50 mg et de 70 mg sont disponibles.
La caspofungine doit être administrée en une seule perfusion intraveineuse quotidienne.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Des cas d'anaphylaxie ont été rapportés lors de l'administration de caspofungine.
Si cela se produit, la caspofungine doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré. Des effets indésirables possiblement médiés par la libération d'histamine ont été rapportés
notamment éruption cutanée, gonflement du visage, œdème de Quincke, démangeaisons, sensation de chaleur ou bronchospasme et ceux-ci peuvent nécessiter l'interruption et/ou l'administration d'un traitement approprié.
Des données limitées suggèrent que les levures neCandidose et ne moule pas-Aspergillus les moins courants ne sont pas couverts par la caspofungine. L'efficacité de la caspofungine contre ces champignons pathogènes n'a pas été établie.
L'utilisation concomitante de caspofungine avec la ciclosporine a été évaluée chez des volontaires adultes sains et chez des patients adultes.Certains volontaires adultes sains ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine avec la caspofungine ont présenté des augmentations transitoires des taux d'alanine transaminase (ALT) et d'aspartate transaminases (AST). ) inférieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), résolutive à l'arrêt du traitement.Dans une étude rétrospective portant sur 40 patients traités pendant 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours) par caspofungine et ciclosporine après la mise sur le marché de médicament, aucun effet indésirable hépatique grave n'a été observé. Ces données suggèrent que la caspofungine peut être utilisée chez les patients traités par la ciclosporine lorsque les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques potentiels. En cas d'administration concomitante de caspofungine et de cyclosporine, une surveillance attentive des enzymes hépatiques doit être choisie.
Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, l'ASC est augmentée d'environ 20 % et 75 %, respectivement. En cas d'insuffisance hépatique modérée, une réduction de la dose quotidienne à 35 mg est recommandée pour les adultes. Il n'y a pas de données. insuffisance hépatique sévère ou chez les patients pédiatriques présentant un degré quelconque d'insuffisance hépatique. Une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique, par conséquent la caspofungine doit être utilisée avec prudence chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).
Des anomalies biologiques des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des volontaires sains et chez des patients adultes et pédiatriques traités par la caspofungine. Un dysfonctionnement hépatique, une hépatite et une insuffisance hépatique cliniquement significatifs ont été rapportés chez certains patients adultes et pédiatriques atteints d'affections sous-jacentes graves recevant plusieurs traitements concomitants avec la caspofungine ; Une relation causale avec la caspofungine n'a pas été établie. Les patients qui développent des anomalies des tests de la fonction hépatique pendant le traitement par la caspofungine doivent être surveillés pour détecter une aggravation de la fonction hépatique et le risque/bénéfice de la poursuite du traitement par la caspofungine doit être réévalué.
Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ou d'insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament (voir rubrique 2).
Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés après la commercialisation de la caspofungine. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de réaction allergique cutanée (voir rubrique 4.8).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Études in vitro montrent que la caspofungine n'est un inhibiteur d'aucune enzyme du système du cytochrome P450 (CYP). Dans les études cliniques, la caspofungine n'a pas induit le métabolisme médié par le CYP3A4 d'autres médicaments. La caspofungine n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P et est un substrat faible pour les enzymes du cytochrome P450. Cependant, il a été démontré que la caspofungine interagit avec d'autres médicaments dans des études cliniques et pharmacologiques (voir ci-dessous).
Dans deux études cliniques menées chez des sujets adultes sains, la cyclosporine A (une dose de 4 mg/kg ou deux doses de 3 mg/kg à 12 heures d'intervalle) a augmenté l'ASC de la caspofungine d'environ 35 %. Ces augmentations de l'ASC sont probablement dues à une réduction de l'absorption hépatique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas augmenté les taux plasmatiques de cyclosporine. Lorsque la caspofungine a été co-administrée avec la ciclosporine, des élévations transitoires des ALAT et ASAT hépatiques inférieures ou égales à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées et ont disparu à l'arrêt du traitement. 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours) avec la caspofungine et la cyclosporine après la mise sur le marché du produit, aucun effet indésirable hépatique grave n'a été observé (voir rubrique 4.4). En cas d'administration concomitante des deux médicaments, une surveillance attentive des enzymes hépatiques doit être choisie.
La caspofungine a réduit de 26 % la concentration résiduelle de tacrolimus chez des volontaires adultes en bonne santé. Une surveillance standard des concentrations sanguines de tacrolimus et des ajustements posologiques appropriés de tacrolimus sont recommandés pour les patients recevant les deux traitements.
Des études cliniques réalisées chez des volontaires sains ont montré que la pharmacocinétique de la caspofungine n'est pas modifiée de manière cliniquement significative par l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus. La caspofungine n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'amphotéricine B, de l'itraconazole, de la rifampicine ou du mycophénolate mofétil. Bien que les données de sécurité soient limitées, aucune précaution particulière ne semble nécessaire lorsque l'amphotéricine B, l'itraconazole, le nelfinavir ou le mycophénolate mofétil sont co-administrés avec la caspofungine.
La rifampicine a entraîné une augmentation de 60 % de l'ASC et une augmentation de 170 % de la concentration résiduelle de caspofungine le premier jour d'administration concomitante lorsque le traitement par les deux médicaments a été instauré simultanément chez des volontaires adultes sains. administration La rifampicine a eu un effet limité sur l'ASC après deux semaines d'administration, mais les concentrations résiduelles étaient 30 % inférieures à celles observées chez les sujets adultes ayant reçu de la caspofungine seule. Le mécanisme sous-jacent à l'interaction peut en quelque sorte être dû à une inhibition initiale et à une induction ultérieure des protéines de transport. Un effet similaire peut être attendu pour d'autres médicaments inducteurs d'enzymes métaboliques. , la névirapine, la rifampicine, la dexaméthasone, la phénytoïne ou la carbamazépine, peuvent entraîner une diminution de l'ASC de la caspofungine. En cas d'administration concomitante d'inducteurs d'enzymes métaboliques, une augmentation des inducteurs d'enzymes métaboliques doit être envisagée chez les patients adultes. à 70 mg, après la dose de charge de 70 mg (voir rubrique 4.2).
Toutes les études d'interactions médicamenteuses décrites ci-dessus, menées chez des adultes, ont été menées avec des doses quotidiennes de 50 ou 70 mg de caspofungine. L'interaction de doses plus élevées de caspofungine avec d'autres médicaments n'a pas été formellement étudiée.
Chez les patients pédiatriques, les résultats des analyses de régression des données pharmacocinétiques suggèrent que l'administration concomitante de dexaméthasone et de caspofungine peut entraîner des diminutions cliniquement significatives des concentrations minimales de caspofungine. Cette découverte peut indiquer que les patients pédiatriques connaîtront des réductions similaires avec les inducteurs à celles observées chez les adultes. Lorsque la caspofungine est administrée à des patients pédiatriques (âgés de 12 mois à 17 ans) en concomitance avec des inducteurs de la clairance du médicament, tels que la rifampicine, l'éfavirenz, la névirapine, la phénytoïne, la dexaméthasone ou la carbamazépine, une dose de caspofungine de 70 mg/m2 par jour (an dose efficace de 70 mg par jour ne doit pas être dépassée).
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse
Les données sur l'utilisation de la caspofungine chez la femme enceinte ne sont pas disponibles ou sont limitées. La caspofungine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Les études animales ont montré un développement de toxicité (voir rubrique 5.3). Il a été démontré que la caspofungine traverse la barrière placentaire dans des études animales.
L'heure du repas
On ne sait pas si la caspofungine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que la caspofungine est excrétée dans le lait. Les femmes prenant de la caspofungine ne doivent pas allaiter.
La fertilité
Pour la caspofungine, il n'y a eu aucun effet sur la fertilité dans les études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3). Il n'existe pas de données cliniques permettant d'évaluer son impact sur la fertilité.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée.
04.8 Effets indésirables
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et effets indésirables pouvant être induits par la libération d'histamine) ont été rapportées (voir rubrique 4.4).
Un œdème pulmonaire, un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) et des infiltrats radiographiques ont également été rapportés chez des patients atteints d'aspergillose invasive.
Patients adultes
Dans les essais cliniques, 1 865 adultes ont été traités par des doses uniques ou multiples de caspofungine : 564 patients neutropéniques fébriles (étude empirique sur le traitement), 382 patients atteints de candidose invasive, 228 patients atteints d'aspergillose invasive, 297 patients atteints d'infections localisées Candidose, et 394 personnes incluses dans les essais cliniques de phase I. Dans l'étude de thérapie empirique, les patients avaient été traités par chimiothérapie pour une tumeur maligne ou avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (y compris 39 greffes allogéniques). Dans les études portant sur des patients présentant des infections documentées de Candidose, la plupart des patients atteints d'infections invasives de Candidose si vous aviez des troubles médicaux sous-jacents graves (par exemple, des hématopathies malignes ou d'autres affections oncologiques, une intervention chirurgicale majeure récente, le VIH), nécessitant l'administration concomitante de plusieurs médicaments. Patients de l'étude non comparative sur "Aspergillus ils présentaient souvent des maladies prédisposantes sous-jacentes sévères (ex : greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques, hématopathies malignes, tumeurs solides ou greffes d'organes), nécessitant l'administration concomitante de plusieurs médicaments.
La phlébite était un effet indésirable fréquemment rapporté au site d'injection dans toutes les populations de patients. D'autres réactions localisées étaient un érythème, une douleur/sensibilité, des démangeaisons, un écoulement et une sensation de brûlure.
Les anomalies cliniques et biologiques rapportées chez tous les adultes traités par la caspofungine (au total 1 780 patients) étaient généralement légères et ont rarement conduit à l'arrêt du traitement.
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des essais cliniques et/ou après commercialisation :
La caspofungine a été évaluée à une dose de 150 mg par jour (jusqu'à 51 jours) chez 100 patients adultes (voir rubrique 5.1). L'étude a comparé la caspofungine à une dose de 50 mg par jour (après une dose de charge de 70 mg au jour 1) versus 150 mg par jour dans le traitement de la candidose invasive. Dans ce groupe de patients, le profil d'innocuité de la caspofungine à cette dose plus élevée était généralement similaire à celui des patients recevant la caspofungine à une dose de 50 mg par jour. La proportion de patients présentant un effet indésirable grave lié au médicament ou un effet indésirable lié au médicament entraînant l'arrêt du traitement par la caspofungine était comparable dans les 2 groupes de traitement.
Patients pédiatriques
Les données de 5 essais cliniques terminés chez 171 patients pédiatriques suggèrent que l'incidence globale des événements cliniques indésirables (26,3 % ; IC à 95 % -19,9, 33,6) n'est pas pire que celle rapportée chez les adultes traités avec la caspofungine (43,1 % ; IC à 95 % Cependant, les patients pédiatriques ont probablement un profil d'événements indésirables différent de celui des patients adultes. (2,9%).
Tableau des effets indésirables
Les effets indésirables suivants ont été signalés :
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante, car elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via l'Agence italienne du médicament. , site Internet : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Surdosage
L'administration accidentelle de caspofungine jusqu'à 400 mg en un jour a été rapportée. Ces événements n'ont pas entraîné d'effets indésirables cliniquement significatifs. La caspofungine n'est pas dialysable.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antifongiques à usage systémique.
Code ATC : J02AX04.
Mécanisme d'action
L'acétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis. L'acétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta - D - glucane, un composant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et levures. Le bêta-D-glucane n'est pas présent dans les cellules de mammifères.
L'activité fongicide de la caspofungine a été démontrée contre de telles levures Candida, études in vitro et in vivo montrer que l'exposition de Aspergillus une caspofongine provoque la lyse et la mort des extrémités des hyphes apicaux et des points de ramification où ont lieu la croissance et la division cellulaires.
Effets pharmacodynamiques
Caspofungin possède des actifs in vitro contre l'espèce de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] e Aspergillus Candidus [N = 3]). Caspofungin possède également des actifs in vitro contre l'espèce de Candidose (Candida albicans [N = 1032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilose [N = 215]), Candida ridé [N = 1] e Candida tropicalis [N = 258], y compris les isolats présentant de multiples mutations de transport de résistance et ceux présentant une résistance acquise ou intrinsèque au fluconazole, à l'amphotéricine B et à la 5-flucytosine. Des tests de sensibilité ont été effectués sur la base de modifications des deux méthodes M38-A2 (pour Aspergillus) et M27-A3 (pour Candidose) du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anciennement connu sous le nom de National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]).
Des techniques standardisées pour tester la sensibilité ont été établies pour les levures par l'EUCAST. Les seuils de l'EUCAST n'ont pas encore été établis pour la caspofungine, en raison d'importantes variations interlaboratoires dans les plages de concentrations minimales inhibitrices (concentration minimale inhibitrice ou MIC) pour la caspofungine. Au lieu de seuils, les isolats de Candida sensibles à l'anidulafungine et à la micafungine doivent être considérés comme sensibles à la caspofungine. De même, les isolats de C. parapsilose avec une sensibilité intermédiaire à l'anidulafungine et à la micafungine peuvent être envisagées avec une sensibilité intermédiaire à la caspofungine.
Mécanisme de résistance
Des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez un petit nombre de patients pendant le traitement (des CMI pour la caspofungine > 2 mg/l (augmentations de 4 à 30 fois de la CMI) ont été rapportées à l'aide de techniques de test de CMI standardisées approuvées par le CLSI. ). Le mécanisme de résistance identifié est constitué des mutations génétiques FKS1 et/ou FKS2 (par C. glabrata). Ces cas ont été associés à de mauvais résultats cliniques.
Le développement d'une résistance a été identifié in vitro à la caspofungine par tri Aspergillus. Dans le contexte d'une expérience clinique limitée, une résistance à la caspofungine a été observée chez des patients atteints d'aspergillose invasive. Le mécanisme de résistance n'a pas été identifié. L'incidence de la résistance à la caspofungine par divers isolats cliniques de Aspergillus c'est rare. Une résistance à la caspofungine par Candida a été observée, mais l'incidence peut varier selon les espèces ou les régions.
Efficacité et sécurité cliniques
Candidose invasive chez les patients adultes: Deux cent trente-neuf patients ont été inclus dans une première étude comparant la caspofungine et l'amphotéricine B dans le traitement de la candidose invasive. Vingt-quatre patients avaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents étaient les infections sanguines (candidémie) (77 %, n = 186) et Candidose (8 %, n = 19); patients atteints d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite de Candidose ont été exclus de l'étude. La caspofungine a été administrée à la dose de 50 mg une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, tandis que l'amphotéricine B a été administrée à la dose de 0,6-0,7 mg/kg/jour chez les patients non neutropéniques ou à la dose de 0,7-1,0 mg. / kg / jour chez les patients neutropéniques. La durée moyenne du traitement intraveineux était de 11,9 jours, allant de 1 à 28 jours. Afin de considérer une réponse comme favorable, la résolution des symptômes et la disparition de l'infection étaient nécessaires. Candidose d'un point de vue microbiologique. Deux cent vingt-quatre patients ont été inclus dans l'analyse primaire d'efficacité (analyse MITT) de la réponse à la fin du traitement intraveineux ; les taux de réponse favorables pour le traitement de la candidose invasive entre la caspofungine (73 % [80/109]) et l'amphotéricine B (62 % [71/115]) [différence en pourcentage 12,7 (IC 95,6 % -0,7 , 26,0)] étaient comparables. Parmi les patients atteints de candidémie, les taux de réponse favorables à la fin du traitement intraveineux de l'étude étaient comparables entre la caspofungine (72 % [66/92]) et l'amphotéricine B (63 % [59/94]) dans l'analyse d'efficacité primaire (analyse MITT) [Différence de 10,0 % (IC 95,0 % -4,5, 24,5)]. Les données des patients avec un site d'infection non hématologique étaient plus limitées. Les taux de réponse favorables chez les patients neutropéniques étaient de 7/14 (50 %) dans le groupe caspofungine et 4/ 10 (40 %) dans le groupe amphotéricine B. Ces données limitées sont étayées par les résultats de l'étude empirique sur le traitement.
Dans une deuxième étude, les patients atteints de candidose invasive ont reçu 50 mg de caspofungine une fois par jour (après une dose de charge de 70 mg le jour 1) ou 150 mg de caspofungine une fois par jour (voir rubrique 4.8). Dans cette étude, la dose de caspofungine a été administrée sur 2 heures (au lieu de la dose habituelle de 1 heure). Les patients atteints d'endocardite à Candida, de méningite ou d'ostéomyélite ont été exclus de cette étude. Comme il s'agissait d'une étude de traitement primaire, les patients qui étaient réfractaires à un traitement médicamenteux antifongique antérieur ont également été exclus. Le nombre de patients neutropéniques inclus dans cette étude était également limité (8,0 %). L'efficacité était un critère d'évaluation secondaire dans cette étude. Les patients ayant répondu aux critères d'inclusion et ayant reçu une ou plusieurs doses de caspofungine ont été inclus dans l'analyse d'efficacité. Les taux de réponse favorable à la fin du traitement par la caspofungine étaient globalement similaires dans les 2 groupes de traitement : 72 % (73/102) et 78 % (74/95) pour les groupes de traitement caspofungine 50 mg et 150 mg, respectivement (différence 6,3 % [95 % IC-5, 9, 18, 4]).
Aspergillose invasive chez les patients adultes: 69 patients adultes (âgés de 18 à 80 ans) atteints d'aspergillose invasive ont été inclus dans une étude ouverte non comparative pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité de la caspofungine. antifongiques administrés pendant au moins 7 jours) (84 % des patients inclus) ou intolérants (16 % des patients inclus) à d'autres traitements antifongiques standard. La plupart des patients avaient une maladie sous-jacente (hémopathies malignes [N = 24], greffe allogénique de moelle osseuse ou greffe de cellules souches [N = 18], greffe d'organe [N = 8], tumeur solide [N = 3] ou autres pathologies [N = 10]). Des définitions strictes ont été utilisées pour le diagnostic de l'aspergillose invasive et pour la réponse au traitement (pour une réponse favorable, une amélioration cliniquement significative à la fois des images radiographiques et des signes et symptômes) ont été utilisées, formulées selon les indications des critères du groupe d'étude sur les mycoses. La durée moyenne du traitement était de 33,7 jours, avec une plage de 1 à 162 jours. Un panel indépendant de spécialistes a estimé que 41 % (26/63) des patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine ont répondu favorablement. Parmi les patients ayant reçu de la caspofungine pendant plus de 7 jours, 50 % (26/52) ont eu une réponse favorable. Les taux de réponse favorables pour les patients réfractaires ou intolérants aux traitements antérieurs étaient respectivement de 36 % (19/53) et de 70 % (7/10).
Bien que chez 5 patients inclus comme réfractaires, les doses des traitements antifongiques antérieurs aient été inférieures à celles souvent administrées pour le traitement de l'aspergillose invasive, le taux de réponses favorables au cours du traitement par la caspofongine chez ces patients était similaire à celui observé chez les autres patients réfractaires. 5 vs 17/48, respectivement). Les taux de réponse favorables chez les patients atteints de maladies pulmonaires et extrapulmonaires étaient respectivement de 47 % (21/45) et de 28 % (5/18). Parmi les patients atteints d'une maladie extrapulmonaire, 2 des 8 patients avec une atteinte certaine, probable ou possible du SNC ont également eu une réponse favorable.
Traitement empirique chez les patients adultes neutropéniques fébriles: Un total de 1 111 patients présentant une fièvre persistante et une neutropénie ont été inclus dans une étude clinique et traités soit par caspofungine 50 mg une fois par jour après une dose de charge de 70 mg, soit par amphotéricine B liposomale 3,0 mg/kg/jour. Les patients éligibles avaient été traités par chimiothérapie pour des tumeurs malignes ou avaient subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques, avaient une neutropénie (3 pendant 96 heures) et une fièvre (> 38,0°C) qui n'avaient pas répondu à ≥ 96 heures de traitement antibactérien parentéral. Les patients devaient être traités jusqu'à 72 heures après la résolution de la neutropénie, jusqu'à 28 jours. Cependant, les patients présentant une infection fongique documentée pourraient être traités plus longtemps. En cas de bonne tolérance au médicament mais persistance de la fièvre et détérioration de l'état clinique après 5 jours de traitement, la dose du médicament à l'étude pourra être augmentée à 70 mg/jour de caspofungine (13,3% des patients traités) ou à 5,0 mg/jour. kg/jour d'amphotéricine B liposomale (14,3 % des patients traités). 1 095 patients ont été inclus dans l'analyse d'efficacité primaire en intention de traiter modifiée (MITT) sur la réponse globale favorable ; la caspofungine (33,9 %) était aussi efficace que l'amphotéricine B liposomale (33,7 %) [différence en % 0,2 (95,2 % IC -5,6, 6.0)].Pour une réponse globale favorable, les 5 critères suivants devaient être remplis : traitement satisfaisant de toute infection fongique à l'inclusion (caspofungine 51,9 % [14/27], amphotéricine B liposomale 25,9 % [7/27]), absence de infections pendant l'administration du médicament à l'étude ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement (caspofungine 94,8 % [527/556], amphotéricine B liposomale 95,5 % [515/539]), survie pendant 7 jours après la fin du traitement à l'étude (caspofungine 92,6 % [515 /556], amphotéricine B liposomale 89,2 % [481/539]), aucune interruption du traitement à l'étude en raison d'une toxicité liée au médicament ou d'un manque d'efficacité (caspofungine 89,7 % [499/556], amphotéricine B liposomale 85,5 % [461/539] ]), et résolution de la fièvre pendant la période de neutropénie (caspofungine 41,2 % [229/556], amphotéricine B liposomale 41,4 % [223/539]). Taux de réponse à la caspofungine et à l'amphotéricine B liposomale pour les infections initiales causées par Aspergillus sp. étaient respectivement de 41,7% (5/12) et 8,3% (1/12), et par Candidose sp. ils étaient de 66,7% (8/12) et 41,7% (5/12). De nouvelles infections fongiques dues aux levures et moisissures rares suivantes sont survenues chez les patients du groupe caspofungine : Trichosporon sp. , Fusarium sp. , Mucor sp. , Et Rhizopus sp. .
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de la caspofungine ont été évaluées chez des patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans dans le cadre de deux études cliniques prospectives multicentriques. La conception de l'étude, les critères de diagnostic et les critères d'efficacité étaient similaires à ceux des études correspondantes chez les patients adultes (voir rubrique 5.1).
La première étude, dans laquelle 82 patients âgés de 2 à 17 ans ont été inclus, était une étude randomisée en double aveugle comparant la caspofungine [50 mg/m2 IV par jour après une dose de charge de 70 mg/m2. m2 au jour 1 (non autorisé à dépasser 70 mg par jour)] et de l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg IV par jour) dans un schéma thérapeutique 2: 1 (56 patients traités par la caspofungine et 26 par l'amphotéricine B liposomale) comme thérapie empirique chez les patients pédiatriques atteints de persistance fièvre et neutropénie. Les taux de succès thérapeutiques globaux basés sur les résultats de l'analyse MITT, ajustés pour les strates de risque, étaient les suivants : 46,6 % (26/56) pour la caspofungine et 32,2 % (8/25) pour l'amphotéricine B liposomale.
La deuxième étude était prospective, ouverte, non comparative pour évaluer la sécurité et l'efficacité de la caspofungine chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 17 ans) atteints de candidose invasive, de candidose œsophagienne et d'aspergillose invasive (comme traitement de secours) Quarante-neuf patients ont été recrutés qui ont été traités par 50 mg/m2 de caspofungine IV une fois par jour après une dose de charge de 70 mg/m2 au jour 1 (ne pouvant dépasser 70 mg par jour), dont 48 ont été inclus dans l'analyse MITT. Parmi ces patients, 37 avaient une candidose invasive, 10 avaient une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidose œsophagienne. Le taux de réponse favorable, par indication, à la fin du traitement à la caspofungine était dans l'analyse MITT comme suit : 81 % (30/37) dans les candidoses invasives, 50 % (5/10) dans les aspergilloses invasives et 100 % (1/1) ) dans la candidose oesophagienne.
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Distribution
La caspofungine est fortement liée à l'albumine. La fraction plasmatique non liée de la caspofungine varie de 3,5 % chez les volontaires sains à 7,6 % chez les patients atteints de candidose invasive. La distribution joue un rôle important dans la pharmacocinétique plasmatique de la caspofungine et constitue la phase de passage critique dans les deux phases de disposition alpha et bêta La distribution tissulaire a culminé 1,5 à 2 jours après l'administration lorsque 92 % de la dose a été distribuée dans les tissus.
Il est probable que seule une petite partie de la caspofungine absorbée par les tissus retourne ensuite dans le plasma sous forme inchangée. Par conséquent, l'élimination se produit en l'absence d'équilibre de distribution et une véritable estimation du volume de distribution de la caspofungine est actuellement impossible à obtenir.
Biotransformation
La caspofungine subit un processus de dégradation spontanée dans un composé à cycle ouvert. Le métabolisme ultérieur comprend l'hydrolyse peptidique et la N-acétylation. Deux intermédiaires, formés lors de la dégradation de la caspofungine en ce composé en boucle ouverte, forment des adduits covalents avec les protéines plasmatiques, ce qui entraîne une liaison irréversible de faible niveau avec les protéines plasmatiques.
Éducation in vitro montrent que la caspofungine n'est pas un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4. La caspofungine n'a pas induit ou inhibé le métabolisme médié par le CYP3A4 d'autres médicaments dans les études cliniques. La caspofungine n'est pas un substrat pour la glycoprotéine P et a une faible activité de substrat pour les enzymes du cytochrome P450.
Élimination
L'élimination de la caspofungine du plasma est lente avec une clairance de 10 à 12 ml/min. Les concentrations plasmatiques de caspofungine diminuent de façon polyphasique après des perfusions intraveineuses uniques d'une durée de 1 heure. Une courte phase alpha se produit immédiatement après la perfusion intraveineuse, suivie d'une phase bêta avec une demi-vie de 9 à 11 heures. Une phase gamma supplémentaire se produit également avec une demi-vie de 45 heures. Le mécanisme dominant de la clairance plasmatique est la distribution plutôt que l'excrétion ou la biotransformation.
Environ 75 % de la dose radioactive ont été récupérés en 27 jours : 41 % dans les urines et 34 % dans les fèces. Il y a une faible excrétion ou biotransformation de la caspofungine au cours des 30 premières heures suivant l'administration. L'excrétion est lente et la demi-vie terminale de la radioactivité était de 12 à 15 jours. Une petite quantité de caspofungine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4 % de la dose).
La caspofungine présente une pharmacocinétique non linéaire modérée avec une accumulation accrue avec l'augmentation de la dose et une dépendance à la dose au fil du temps jusqu'à ce que l'équilibre soit atteint avec l'administration de doses multiples.
Populations particulières
Une augmentation de l'exposition à la caspofongine a été observée chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale et hépatique légère, les femmes et les personnes âgées. En général, l'augmentation était faible et pas assez importante pour justifier un ajustement posologique Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée ou chez les patients de poids corporel plus élevé, un ajustement posologique peut être nécessaire (voir ci-dessous).
Poids : Le poids a influencé la pharmacocinétique de la caspofungine dans l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients adultes atteints de candidose.Les concentrations plasmatiques diminuent avec la prise de poids. L'exposition moyenne chez un patient adulte pesant 80 kg devrait être inférieure d'environ 23 % à celle d'un patient adulte pesant 60 kg (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique : chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, l'ASC a augmenté de 20 et 75 %, respectivement. Il n'y a pas de données cliniques chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère et chez les patients pédiatriques présentant un degré quelconque d'insuffisance hépatique. une étude à doses multiples , il a été montré qu'une réduction de la dose quotidienne à 35 mg chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique modérée entraînait une ASC similaire à celle obtenue chez les sujets adultes ayant une fonction hépatique normale et recevant un schéma thérapeutique standard (voir paragraphe 4.2).
Insuffisance rénale : Dans une étude clinique avec des doses uniques de 70 mg, la pharmacocinétique de la caspofungine était similaire chez les volontaires adultes présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 50-80 ml/min) et chez les témoins. Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 31 à 49 mL/min), avancée (clairance de la créatinine de 5 à 30 mL/min) et terminale (clairance de la créatinine dépendante de la dialyse) augmentation modérée des concentrations plasmatiques de caspofungine après administration d'une dose unique (ASC 30 à 49%). Cependant, pour les patients adultes atteints de candidose invasive, de candidose œsophagienne ou d'aspergillose invasive qui ont reçu plusieurs doses quotidiennes de 50 mg de caspofungine, une insuffisance légère à avancée de la fonction rénale n'a eu aucun effet significatif sur les concentrations de caspofungine. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. La caspofungine n'est pas dialysable, aucune dose supplémentaire n'est donc nécessaire après l'hémodialyse.
Sexe : Les concentrations plasmatiques de caspofungine étaient en moyenne de 17 à 38 % plus élevées chez les femmes que chez les hommes.
Personnes âgées : Une augmentation modeste de l'ASC (28 %) et de la C24h (32 %) a été observée chez les hommes plus âgés par rapport aux hommes plus jeunes. Chez les patients traités par un traitement empirique ou avec une candidose invasive, un effet similaire a été observé. aux jeunes.
Race : Les données pharmacocinétiques des patients indiquent qu'aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique de la caspofungine n'a été observée entre les Caucasiens, les Noirs, les Hispaniques et les Métis.
Patients pédiatriques :
Chez les adolescents (12-17 ans) traités par la caspofungine à raison de 50 mg/m2 par jour (maximum 70 mg par jour), l'ASC0-24h plasmatique de la caspofungine était généralement comparable à celle observée chez les adultes traités par la caspofungine. jour.Tous les adolescents ont reçu des doses> 50 mg par jour, et en fait, 6 sur 8 ont reçu la dose maximale de 70 mg / jour. Les concentrations plasmatiques de caspofungine chez ces adolescents étaient plus faibles que chez les adultes traités par 70 mg par jour, la dose la plus fréquemment administrée aux adolescents.
Chez les enfants (âgés de 2 à 11 ans) traités par la caspofungine 50 mg/m2 par jour (maximum 70 mg par jour), l'ASC0-24h plasmatique de la caspofungine après doses multiples était comparable à celle observée chez les adultes traités par la caspofungine à 50 mg. par jour.
Chez les nourrissons et les nourrissons (12-23 mois) traités par la caspofungine 50 mg/m2 par jour (maximum 70 mg par jour), l'ASC0-24h plasmatique de la caspofungine après doses multiples était comparable à celle observée chez les adultes traités par la caspofungine à 50 mg par jour et avec celle retrouvée chez les enfants plus âgés (2 à 11 ans) traités à la dose de 50 mg/m2 par jour.
Dans l'ensemble, les données pharmacocinétiques, d'efficacité et de sécurité disponibles sont limitées chez les patients âgés de 3 à 10 mois. Les données pharmacocinétiques d'un enfant de 10 mois traité avec la dose quotidienne de 50 mg/m2 indiquent des valeurs d'AUC dans une fourchette similaire à celle observée chez les enfants plus âgés et les adultes traités avec des doses de 50 mg, respectivement./m2 et 50 mg, alors que chez un enfant de 6 mois traité avec la dose de 50 mg/m2, l'ASC0-24h était légèrement plus élevée.
Chez les nouveau-nés et les nourrissons (2 par jour (correspondant à une dose quotidienne moyenne de 2,1 mg/kg), la concentration maximale de caspofungine (C1h) et la concentration minimale de caspofungine (C24h) après doses multiples étaient comparables à celles trouvées chez les adultes traités par caspofungine 50 mg par jour. Chez ces nouveau-nés et nourrissons par rapport aux adultes au jour 1, la C1h était comparable et la C24h était modestement élevée (36 %). , intervalle de 2,63 à 22,05 mcg/mL) et en C24h (la moyenne géométrique au jour 4 était de 3,55 mcg/mL, intervalle de 0,13 à 7,17 mcg/mL). Dans cette étude, aucune mesure de l'ASC0-24h n'a été effectuée en raison de la rareté Veuillez noter que l'efficacité et l'innocuité de la caspofungine n'ont pas été suffisamment étudiées dans des études cliniques prospectives impliquant des nouveau-nés et des nourrissons de moins de 3 mois.
05.3 Données de sécurité précliniques
Des études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe avec des doses allant jusqu'à 7-8 mg/kg par voie intraveineuse ont montré des réactions au site d'injection chez le rat et le singe, des signes de libération d'histamine chez le rat et des preuves d'effets indésirables hépatiques chez le rat et le singe. Des études de toxicité sur la croissance chez le rat ont montré que la caspofungine provoquait une diminution du poids corporel fœtal et une augmentation de l'incidence des calcifications incomplètes des vertèbres, des sternèbres et du crâne à des doses de 5 mg/kg ainsi que des effets indésirables chez les mères. rats gravides. Une augmentation de l'incidence des côtes cervicales a également été observée.
La caspofungine s'est révélée négative dans une série de tests in vitro pour la génotoxicité potentielle et dans les tests chromosomiques in vivo sur la moelle osseuse de souris. Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été menée pour évaluer le potentiel cancérigène. Pour la caspofungine, il n'y a eu aucun effet sur la fertilité dans les études menées chez le rat mâle et femelle jusqu'à 5 mg/kg/jour.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Saccharose
Mannitol
L'acide acétique glacial
Hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH)
06.2 Incompatibilité
Ne pas mélanger avec des diluants contenant du glucose, car CANCIDAS n'est pas stable dans les diluants contenant du glucose. En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
06.3 Durée de validité
2 ans.
Concentré reconstitué : doit être utilisé immédiatement. Les données de stabilité ont montré que la solution à diluer pour perfusion peut être conservée jusqu'à 24 heures si le flacon est conservé à une température égale ou inférieure à 25 °C et reconstitué avec de l'eau pour préparations injectables.
Solution diluée pour perfusion intraveineuse pour le patient : doit être utilisée immédiatement. Les données de stabilité ont montré que le produit peut être utilisé dans les 24 heures lorsqu'il est conservé à une température égale ou inférieure à 25 °C, ou dans les 48 heures lorsque la poche de perfusion intraveineuse (flacon) est conservée au réfrigérateur (2 à 8 °C) et diluée avec du chlorure de sodium 9 mg. / ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), ou 2,25 mg/ml (0,225 %) solution pour perfusion intraveineuse, ou avec une solution de Ringer lactate.
CANCIDAS ne contient pas de conservateurs. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'opérateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2 - 8 ° C, sauf si la reconstitution et la dilution n'ont pas eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées. conditions.
06.4 Précautions particulières de conservation
Flacons intacts : A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C).
Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
CANCIDAS 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon en verre de type I de 10 ml avec un bouchon en butyle gris et une capsule en plastique avec une bande en aluminium rouge.
CANCIDAS 70 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
Flacon en verre de type I de 10 ml avec un bouchon en butyle gris et une capsule en plastique avec une bande en aluminium orange.
Livré en packs de 1 flacon.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Reconstitution de CANCIDAS
NE PAS UTILISER DE DILUANTS CONTENANT DU GLUCOSE car CANCIDAS n'est pas stable dans les diluants contenant du glucose. NE PAS MÉLANGER OU ADMINISTRER CANCIDAS DANS LA MÊME VOIE AVEC UN AUTRE MÉDICAMENT, car aucune donnée n'est disponible sur la compatibilité de CANCIDAS avec d'autres substances, additifs ou médicaments par voie intraveineuse. Vérifiez visuellement la solution IV pour les particules ou la décoloration.
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
CANCIDAS 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
MODE D'EMPLOI CHEZ LES PATIENTS ADULTES
Étape 1 Reconstitution des flacons conventionnels
Pour reconstituer la poudre, amener le flacon à température ambiante et ajouter aseptiquement 10,5 ml d'eau pour préparations injectables. La concentration du flacon reconstitué sera de 5,2 mg/ml.
La poudre lyophilisée compacte blanche à blanc cassé se dissoudra complètement. Mélanger légèrement jusqu'à obtention d'une solution limpide. Les solutions reconstituées doivent être contrôlées visuellement pour la présence de particules ou de changement de couleur. Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 24 heures à des températures inférieures ou égales à 25 °C.
Étape 2 Ajout de CANCIDAS reconstitué à la solution de perfusion intraveineuse du patient
Les diluants pour la solution de perfusion intraveineuse finale sont : une solution de chlorure de sodium pour injection ou une solution de Ringer lactate. La solution pour perfusion est préparée en ajoutant de manière aseptique la quantité appropriée de concentré reconstitué (comme indiqué dans le tableau ci-dessous) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Des volumes de perfusion réduits à 100 ml pour des doses quotidiennes de 50 mg ou 35 mg peuvent être utilisés si cela est médicalement nécessaire. Ne pas utiliser si la solution présente un trouble ou précipite.
PRÉPARATION DE LA SOLUTION POUR PERFUSION INTRAVEINEUSE CHEZ L'ADULTE
* 10,5 ml doivent être utilisés pour reconstituer tous les flacons.
MODE D'EMPLOI CHEZ LES PATIENTS PÉDIATRIQUES
Calcul de la surface corporelle (BSA) pour le dosage pédiatrique
Avant de préparer la perfusion, calculez la surface corporelle (BSA) du patient à l'aide de la formule suivante : (formule de Mosteller)
Préparation de la perfusion de 70 mg/m2 pour les patients pédiatriques > 3 mois (à l'aide d'un flacon de 50 mg)
1. Déterminer la dose de charge appropriée à utiliser chez les patients pédiatriques en utilisant la BSA du patient (telle que calculée ci-dessus) et l'équation suivante :
BSA (m2) X 70 mg / m2 = dose de charge
La dose de charge maximale au jour 1 ne doit pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée par le patient.
2. Amener le flacon de CANCIDAS réfrigéré à température ambiante.
3. Ajouter aseptiquement 10,5 mL d'eau pour préparations injectables.A Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 24 heures à une température égale ou inférieure à 25°C.B Cela fournira une concentration finale de caspofungine dans le flacon de 5,2 mg/mL.
4. Retirez le volume de médicament correspondant à la dose de charge calculée (étape 1) du flacon. Transférer aseptiquement ce volume (mL) c de CANCIDAS reconstitué dans une poche IV (ou un flacon) contenant 250 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 %, ou Ringers lactate injectable. Alternativement, le volume (ml)c de CANCIDAS reconstitué peut être ajouté à un volume réduit de 0,9%, 0,45% ou 0,225% de Chlorure de Sodium Injection, ou Lactate Ringer's Injection, sans dépasser une concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température égale ou inférieure à 25 °C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
Préparation de la perfusion de 50 mg/m2 pour les patients pédiatriques > 3 mois (à l'aide d'un flacon de 50 mg)
1. Déterminer la dose quotidienne d'entretien appropriée à utiliser chez le patient pédiatrique en utilisant la BSA du patient (telle que calculée ci-dessus) et l'équation suivante :
BSA (m2) X 50 mg / m2 = Dose d'entretien quotidienne
La dose d'entretien quotidienne ne doit pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée par le patient.
2. Amener le flacon de CANCIDAS réfrigéré à température ambiante.
3. Ajouter aseptiquement 10,5 mL d'eau pour préparations injectables.A Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 24 heures à une température égale ou inférieure à 25°C.B Cela fournira une concentration finale de caspofungine dans le flacon de 5,2 mg/mL.
4. Retirez le volume de médicament correspondant à la dose d'entretien quotidienne calculée (étape 1) du flacon. Transférer aseptiquement ce volume (mL) c de CANCIDAS reconstitué dans une poche IV (ou un flacon) contenant 250 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 %, ou Ringers lactate injectable. Alternativement, le volume (ml)c de CANCIDAS reconstitué peut être ajouté à un volume réduit de 0,9%, 0,45% ou 0,225% de Chlorure de Sodium Injection, ou Lactate Ringer's Injection, sans dépasser une concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température égale ou inférieure à 25 °C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
Remarques pour la préparation :
à. Le mélange blanc à blanc cassé se dissoudra complètement. Mélanger doucement jusqu'à ce que la solution devienne limpide.
b. Inspecter visuellement la solution reconstituée à la recherche de particules ou de décoloration pendant la reconstitution et avant la perfusion. Ne pas utiliser si la solution n'est pas limpide ou contient des précipités.
c. CANCIDAS est formulé pour fournir la dose complète indiquée (50 mg) lorsque 10 ml sont retirés du flacon.
CANCIDAS 70 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion
MODE D'EMPLOI CHEZ LES PATIENTS ADULTES
Étape 1 Reconstitution des flacons conventionnels
Pour reconstituer la poudre, amener le flacon à température ambiante et ajouter aseptiquement 10,5 ml d'eau pour préparations injectables. La concentration du flacon reconstitué sera de 7,2 mg/ml.
La poudre lyophilisée compacte blanche à blanc cassé se dissoudra complètement. Mélanger légèrement jusqu'à obtention d'une solution limpide. Les solutions reconstituées doivent être contrôlées visuellement pour la présence de particules ou de changement de couleur. Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 24 heures à des températures inférieures ou égales à 25 °C.
Étape 2 Ajout de CANCIDAS reconstitué à la solution de perfusion intraveineuse du patient
Les diluants pour la solution de perfusion intraveineuse finale sont : une solution de chlorure de sodium pour injection ou une solution de Ringer lactate. La solution pour perfusion est préparée en ajoutant de manière aseptique la quantité appropriée de concentré reconstitué (comme indiqué dans le tableau ci-dessous) dans une poche ou un flacon de perfusion de 250 ml. Des perfusions à volume réduit de 100 ml pour des doses quotidiennes de 50 mg ou 35 mg peuvent être utilisées lorsque cela est médicalement nécessaire. Ne pas utiliser si la solution présente un trouble ou précipite.
PRÉPARATION DE LA SOLUTION POUR PERFUSION INTRAVEINEUSE CHEZ L'ADULTE
* 10,5 ml doivent être utilisés pour reconstituer tous les flacons.
** Si le flacon de 70 mg n'est pas disponible, la dose de 70 mg peut être préparée avec 2 flacons de 50 mg.
MODE D'EMPLOI CHEZ LES PATIENTS PÉDIATRIQUES
Calcul de la surface corporelle (BSA) pour le dosage pédiatrique
Avant de préparer la perfusion, calculez la surface corporelle (BSA) du patient à l'aide de la formule suivante : (formule de Mosteller)
Préparation de la perfusion de 70 mg/m2 pour les patients pédiatriques > 3 mois (à l'aide d'un flacon de 70 mg)
1. Déterminer la dose de charge appropriée à utiliser chez les patients pédiatriques en utilisant la BSA du patient (telle que calculée ci-dessus) et l'équation suivante :
BSA (m2) X 70 mg / m2 = dose de charge
La dose de charge maximale au jour 1 ne doit pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée par le patient.
2. Amener le flacon de CANCIDAS réfrigéré à température ambiante.
3. Ajouter aseptiquement 10,5 ml d'eau pour préparations injectables.A Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 24 heures à ou en dessous de 25°C.B Cela permettra d'obtenir une concentration finale de caspofungine dans le flacon de 7,2 mg/ml.
4. Retirez le volume de médicament correspondant à la dose de charge calculée (étape 1) du flacon. Transférer aseptiquement ce volume (mL) c de CANCIDAS reconstitué dans une poche IV (ou un flacon) contenant 250 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 %, ou Ringers lactate injectable. Alternativement, le volume (ml)c de CANCIDAS reconstitué peut être ajouté à un volume réduit de 0,9%, 0,45% ou 0,225% de Chlorure de Sodium Injection, ou Lactate Ringer's Injection, sans dépasser une concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température égale ou inférieure à 25 °C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
Préparation de la perfusion de 50 mg/m2 pour les patients pédiatriques > 3 mois (à l'aide d'un flacon de 70 mg)
1. Déterminer la dose quotidienne d'entretien appropriée à utiliser chez le patient pédiatrique en utilisant la BSA du patient (telle que calculée ci-dessus) et l'équation suivante :
BSA (m2) X 50 mg / m2 = Dose d'entretien quotidienne
La dose d'entretien quotidienne ne doit pas dépasser 70 mg quelle que soit la dose calculée par le patient.
2. Amener le flacon de CANCIDAS réfrigéré à température ambiante.
3. Ajouter aseptiquement 10,5 ml d'eau pour préparations injectables.A Cette solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 24 heures à ou en dessous de 25°C.B Cela permettra d'obtenir une concentration finale de caspofungine dans le flacon de 7,2 mg/ml.
4. Retirez le volume de médicament correspondant à la dose d'entretien quotidienne calculée (étape 1) du flacon. Transférer aseptiquement ce volume (mL) c de CANCIDAS reconstitué dans une poche IV (ou un flacon) contenant 250 mL de chlorure de sodium injectable à 0,9 %, 0,45 % ou 0,225 %, ou Ringers lactate injectable. Alternativement, le volume (ml)c de CANCIDAS reconstitué peut être ajouté à un volume réduit de Chlorure de sodium injectable à 0,9%, 0,45% ou 0,225%, ou Ringer lactate's Injection, sans dépasser une concentration finale de 0,5 mg/ml. Cette solution pour perfusion doit être utilisée dans les 24 heures si elle est conservée à une température égale ou inférieure à 25 °C ou dans les 48 heures si elle est conservée au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
Notes pour la préparation :
à. Le mélange blanc à blanc cassé se dissoudra complètement. Mélanger doucement jusqu'à ce que la solution devienne limpide.
b. Inspecter visuellement la solution reconstituée à la recherche de particules ou de décoloration pendant la reconstitution et avant la perfusion. Ne pas utiliser si la solution n'est pas limpide ou contient des précipités.
c. CANCIDAS est formulé pour fournir la dose complète indiquée (70 mg) lorsque 10 ml sont retirés du flacon.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Merck Sharp & Dohme Ltd
Chemin Hertford, Hoddeson
Hertforshire EN11 9BU
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/01/196/001
035493016
UE / 1/01/196/003
035493030
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 24 octobre 2001.
Date du dernier renouvellement : 07 septembre 2011.
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
23 juin 2016
