Généralité
Le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) comprend plusieurs options thérapeutiques qui peuvent garder la maladie sous contrôle pendant des périodes prolongées. Des tests de routine du sang et de la moelle osseuse et une évaluation fréquente par un hématologue ou un oncologue peuvent surveiller la progression du cancer.
A partir des résultats des investigations médicales (hémogramme, tests cytogénétiques et moléculaires) il est possible de comprendre :
- Le degré d'efficacité du traitement dans le temps et l'évolution de la réponse au traitement ;
- Si la maladie ne répond plus aux médicaments (résistance au traitement).
Surveillance et réponse au traitement
Un suivi correct de l'évolution de la maladie est essentiel pour vérifier l'efficacité de la thérapie et, par conséquent, pour pouvoir intervenir rapidement en cas d'échec du traitement.
L'analyse cytogénétique et les investigations de biologie moléculaire sont utilisées, ainsi qu'à des fins diagnostiques, également pour évaluer le degré de réponse au protocole thérapeutique et pour mettre en évidence toute persistance de la maladie après traitement (étude de la maladie résiduelle minimale) :
- Réponse hématologique complète : Lorsque la thérapie commence à avoir un effet, le nombre de cellules leucémiques est réduit. Les tests hématologiques ne permettent plus de détecter les clones aberrants, mais cela est possible avec l'analyse cytogénétique.
- Réponse cytogénétique complète : obtenue lorsque la présence du chromosome Philadelphie (Ph) n'est plus mise en évidence par une analyse cytogénétique classique (approche standard pour suivre la réponse au traitement) ou par hybridation in situ fluorescente (FISH), technique qui évalue le pourcentage de Ph + cellules de moelle osseuse. L'analyse cytogénétique, réalisée sur un échantillon de moelle osseuse aspiré à l'aiguille fine, est également la seule méthode pour déterminer la présence d'éventuelles altérations chromosomiques, en plus du chromosome Philadelphie, avec un rôle pronostique.
- Réponse Moléculaire Complète : elle est atteinte lorsque l'analyse moléculaire n'est pas capable de détecter l'expression du gène hybride BCR/ABL. La thérapie s'est avérée efficace et les signaux moléculaires, qui favorisent la production des protéines bcr-abl, sont si faibles qu'ils ne peuvent pas être détectés même avec des tests très sensibles tels que les tests moléculaires. Des niveaux accrus de transcrits, qui sont surveillés, peuvent indiquer une perte de réponse au traitement.
L'atteinte de ces résultats représente un résultat très important : de nombreuses études montrent que les patients, avec une réponse cytogénétique et moléculaire complète, ont une probabilité très élevée de survivre longtemps, sans progression de la maladie vers la phase accélérée et/ou blastique. .
De nombreux facteurs peuvent influencer l'efficacité de la thérapie et pour cette raison, dans les premiers stades, il est recommandé de procéder à des tests après 3, 6, 12 et 18 mois.
Les informations obtenues jusqu'à présent à partir des études cliniques, qui définissent la réponse optimale et l'échec à différents moments du traitement, ont conduit à la formulation d'un schéma de surveillance, qui doit être suivi pour la bonne prise en charge du patient (indications proposées par Leucémie-Net européen):
L'hématologue (ou l'oncologue) sera en mesure d'établir certains objectifs et de vérifier l'efficacité de la thérapie dans le cas clinique spécifique, car les patients réagissent différemment à la thérapie et tous ne sont pas en mesure d'atteindre les jalons thérapeutiques optimaux dans la période de temps prévue. . . .
Options thérapeutiques
L'objectif principal du traitement de la LMC est « d'atteindre une rémission moléculaire complète : la maladie est contrôlée par le traitement (même si elle ne disparaît pas complètement) et le nombre de clones pathologiques produits est suffisamment limité pour ne provoquer aucun symptôme. éliminer complètement les cellules leucémiques, le traitement peut aider à obtenir une rémission à long terme de la maladie.
Les objectifs thérapeutiques peuvent inclure :
- Limiter la manifestation des symptômes de la leucémie myéloïde chronique;
- Restaurer les paramètres normaux liés à la numération globulaire ;
- Réduire le nombre de cellules leucémiques positives pour le chromosome Philadelphie (Ph +) et de signaux moléculaires (transcrits BCR/ABL) ;
- Viser la disparition des chromosomes Philadelphie + (réponse cytogénétique complète).
Médicaments antiblastiques conventionnels
Certains médicaments antiblastiques, tels que busulfan (alkylant) et l "hydroxyurée (inhibiteur spécifique de la synthèse de l'ADN), ont été utilisés, notamment dans le passé, pour réaliser une cytoréduction et un contrôle de la maladie en phase chronique. Le traitement conventionnel a entraîné une amélioration de la qualité de vie, mais n'a pas pu modifier de manière significative l'histoire naturelle de la maladie ou empêcher la progression vers la phase accélérée / blastique.
Interféron alpha recombinant
Dès le début des années 1980, l'introduction de interférons permis d'observer, en plus de la réduction et de la normalisation de la part des granulocytes, la réalisation de la négativisation des tests cytogénétiques et moléculaires, induisant une durée plus longue de la phase chronique, avec pour conséquence une réduction de l'évolution en phase accélérée et/ou blastique. L'interféron-alpha a réduit le rôle de la thérapie conventionnelle de la LMC : ce médicament est capable d'induire une réponse cytogénétique complète chez 20 à 30% des patients, interférant spécifiquement avec la traduction des signaux prolifératifs dans les cellules Ph + et inhibant la multiplication cellulaire des progéniteurs tumoraux. L'interféron-alpha agit également avec un mécanisme indirect sur la survie des cellules leucémiques, diminuant leur adhésion cellulaire et amplifiant l'activité des cellules du système immunitaire.
Une limitation à l'utilisation de ce médicament est donnée par sa toxicité non négligeable.Les effets secondaires de l'interféron sont la fatigue, la fièvre et la perte de poids. Afin d'améliorer les résultats obtenus, l'interféron a été associé à d'autres agents cytotoxiques.Seule l'association de l'interféron avec la cytosine arabinoside (ARA-C) s'est avérée offrir de meilleurs résultats que l'interféron seul, sans toutefois un avantage évident en termes de survie.
Greffe de moelle osseuse allogénique
La transplantation de cellules souches d'un donneur sain compatible avec le receveur (greffe allogénique) a représenté pendant des années l'indication thérapeutique la plus fréquente et constitue encore aujourd'hui le seul traitement capable d'éradiquer définitivement la tumeur.
Cette procédure, lorsqu'elle est réalisée en phase chronique, peut entraîner une survie sans maladie de cinq ans dans environ 50 % des cas.
L'allogreffe de moelle osseuse implique une première phase de destruction de toutes (ou presque toutes) les cellules Ph+ par une thérapie de conditionnement (chimiothérapie associée à une irradiation corporelle totale), suivie d'une reconstitution de la moelle hématopoïétique par les cellules souches du donneur infusées. De plus, les lymphocytes de moelle du donneur contribuent au contrôle et/ou à l'élimination d'éventuelles cellules Ph+ ayant un effet à médiation immunitaire appelé effet « greffon versus leucémie » (greffon versus leucémie). La réponse au traitement peut être surveillée en évaluant si oui ou non les altérations moléculaires typiques de la leucémie myéloïde chronique ont disparu. La greffe allogénique de moelle osseuse représente le traitement thérapeutique capable de "guérir" la LMC, mais entraîne malheureusement un taux d'échec dû à une toxicité fatale et/ou à une rechute.Cette procédure, en effet, est très exigeante et peut être influencée par l'âge du patient. patient et la précocité de la greffe (mois ou années à compter du diagnostic de la phase chronique) : en raison de sa dangerosité potentielle, elle n'est praticable que chez les patients de moins de 55 ans, sans autres pathologies concomitantes. Par conséquent, la transplantation allogénique ne constitue une réelle opportunité thérapeutique que pour une minorité de patients atteints de LMC (compte tenu également des difficultés de trouver un donneur de cellules souches compatible).
Plus récemment, chez les sujets atteints de leucémie myéloïde chronique non éligibles à l'allogreffe (âge, absence de donneur, refus…), l'autotransplantation a été proposée. La moelle osseuse du patient, réinjectée après une "thérapie cytocide intentionnellement adéquate pour les cellules Ph+ (avec antiblastique + interféron), se reconstituerait avec une réexpansion prédominante des cellules Ph-.
Mésylate d'imatinib (Glivec ®)
L'histoire des traitements de la leucémie myéloïde chronique a été révolutionnée par l'introduction du premier inhibiteur de tyrosine kinase (Imatinib mesylate), qui a grandement contribué à améliorer la qualité de vie des patients.
L'imatinib est un inhibiteur spécifique de BCR/ABL, conçu après avoir compris la biologie moléculaire de la maladie et utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique Ph+.
Le médicament est capable d'induire une rémission cytogénétique moléculaire complète chez 80 à 90 % des patients et est également actif dans les néoplasmes myéloïdes avec éosinophilie et implication du PDGRF (facteur de croissance dérivé des plaquettes, mitogène sérique impliqué dans de nombreux états pathologiques, qui favorise la chimiotaxie et la prolifération capacité).
L'imatinib bloque sélectivement l'activité tyrosine kinase de BCR/ABL par un mécanisme inhibiteur de l'ATP : le médicament se lie à la molécule de haute énergie (ATP) disponible dans le domaine spécifique de la BCR/ABL kinase, empêchant la phosphorylation d'autres substrats et bloquant la cascade de réactions qui seraient responsables du processus de génération de clones leucémiques Ph +. La dose utilisée de cette molécule (méthysilate d'imatinib) varie de 400 mg/jour à 800 mg/jour en fonction de la phase de la maladie et de la réponse. Actuellement, c'est le médicament de choix pour le traitement de la LMC en raison de sa remarquable efficacité. Les effets secondaires, réversibles avec la suspension et/ou la réduction de la dose, peuvent être différents (augmentation des transaminases, nausées, éruptions cutanées, rétention d'eau, etc.).
Des cas présentant une résistance au médicament dans le temps ont été observés (par exemple des patients à un stade avancé de la maladie) et des critères bio-cliniques ont été identifiés pour définir le type de réponse au traitement. Les mécanismes responsables de cette résistance semblent être multiples (mutations du domaine kinase, amplification/surexpression de BCR/ABL, évolution clonale...). Dans ces cas, la poursuite du traitement par Imatinib n'est plus appropriée.
Pour les patients atteints de ces conditions, les options possibles sont :
- La greffe allogénique ;
- Thérapie conventionnelle (hydroxyurée, busulfan, etc.);
- L "interféron;
- Thérapie expérimentale (avec des inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e génération).
Inhibiteurs de tyrosine kinase de 2e génération
L'échec du traitement par Imatinib est associé à une progression de la leucémie myéloïde chronique accélérée et/ou en phase blastique et porte un pronostic particulièrement sombre. Ces dernières années, la recherche pharmacologique a permis l'utilisation, en pratique clinique, d'inhibiteurs de tyrosine kinase de deuxième génération, actifs chez les patients ayant développé une résistance à l'Imatinib : Dasatinib (Sprycel®) et Nilotinib (Tasigna®) sont utilisés chez les patients en phase chronique. et/ou la progression de la LMC réfractaire au Glivec ® et sont capables de réinduire des réponses hématologiques, cytogénétiques et moléculaires complètes et persistantes.De nombreuses études ont cependant montré que le clone Ph+ - du fait de son instabilité génétique - peut développer des mutations de le domaine BCR/ABL kinase et s'avèrent résistantes à divers médicaments inhibiteurs.D'autres molécules en phase expérimentale (inhibiteurs de 3ème génération) visent des cibles spécifiques de la leucémie myéloïde chronique, en particulier, elles sont capables de sensibiliser les cellules leucémiques Ph+ avec des mutations spécifiques (exemple : Mk-0457 pour la LMC résistante et avec la mutation T315I, qui affecte directement t le site de liaison de l'imatinib).
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