Ingrédients actifs : Méthotrexate
METHOTREXATE 2,5 mg comprimés
METHOTREXATE 5 mg poudre pour solution injectable
METHOTREXATE 7,5 mg/ml solution injectable
METHOTREXATE 10 mg/1,33 ml solution injectable
METHOTREXATE 15 mg/2 ml solution injectable
METHOTREXATE 20 mg/2,66 ml solution injectable.
Les notices d'emballage du méthotrexate sont disponibles pour les tailles de conditionnement : - METHOTREXATE 50 mg poudre pour solution injectable, METHOTREXATE 500 mg poudre pour solution injectable, METHOTREXATE 1 g poudre pour solution injectable, METHOTREXATE 50 mg/2 ml solution injectable, METHOTREXATE 500 mg/20 ml solution injectable, METHOTREXATE 1 g / 10 ml solution injectable , METHOTREXATE 5 g / 50 ml solution injectable
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Pourquoi le méthotrexate est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
CATÉGORIE PHARMACOTHERAPEUTIQUE
Antinéoplasique et antirhumatismal.
INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
Indications oncologiques
Le méthotrexate est indiqué dans le traitement de la leucémie aiguë
La recherche clinique a montré qu'il est considérablement plus efficace dans la leucémie infantile que dans la leucémie adulte.Dans certains cas de leucémie aiguë, il a produit une amélioration clinique et une durée de survie prolongée pendant une période allant de quelques semaines à 2 ans.Le tableau hématologique, obtenu des analyses de sang et des frottis de moelle osseuse après l'administration de méthotrexate, peut devenir presque impossible à distinguer de la normale pendant des périodes de temps variables. Les meilleurs effets ont été observés dans les leucémies aiguës caractérisées par la présence de formes très immatures dans la moelle osseuse et le sang. Des résultats favorables obtenus avec le méthotrexate dans le choriocarcinome féminin ont été rapportés. Le dosage utilisé était considérablement plus élevé que celui utilisé en routine. Le traitement consistait en une cure de 5 jours à une dose quotidienne de 10 à 30 mg administrée par voie intramusculaire et orale. Des cycles répétés peuvent être mis en œuvre selon les besoins du cas. L'intervalle habituel entre les cycles peut varier de 7 à 12 jours et l'administration du médicament doit être suspendue jusqu'à disparition des signes de toxicité provoqués par le cycle précédent.
La polyarthrite rhumatoïde
Méthotrexate 2,5 mg comprimés, Méthotrexate 5 mg poudre lyophilisée et Méthotrexate solutions injectables en seringue préremplie sont également indiqués dans le traitement de la « polyarthrite rhumatoïde de l'adulte ». Le recours à ce traitement est indiqué en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement de première intention.
Arthrite psoriasique
Le méthotrexate 2,5 mg comprimés, le méthotrexate 5 mg en poudre lyophilisée et les solutions injectables de méthotrexate en seringue préremplie sont également indiqués dans le traitement du rhumatisme psoriasique de l'adulte. L'utilisation de ce traitement est indiquée en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement de première intention.
L'administration parentérale de méthotrexate est indiquée en cas de non-réponse à une augmentation de la dose orale, compte tenu des causes réversibles de la toxicité intestinale et de l'utilisation correcte de tout traitement au folate.
Polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire
Le méthotrexate est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire active de l'enfant, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement de première intention (y compris les AINS).
Psoriasis
Les comprimés de méthotrexate 2,5 mg, la poudre lyophilisée de méthotrexate 5 mg et les solutions injectables de méthotrexate en seringue préremplie sont indiqués pour le contrôle des symptômes du psoriasis sévère, récurrent et invalidant qui ne répond pas de manière adéquate aux autres formes de traitement. Il est important de s'assurer qu'une poussée de psoriasis n'est pas due à une maladie immunitaire concomitante.
L'administration parentérale de méthotrexate est indiquée en cas de non-réponse à une augmentation de la dose orale, compte tenu des causes réversibles de la toxicité intestinale et de l'utilisation correcte de tout traitement au folate.
Contre-indications Quand le méthotrexate ne doit pas être utilisé
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. Son utilisation peut provoquer des effets tératogènes, la mort fœtale, l'embryotoxicité et l'avortement lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patientes enceintes souffrant d'insuffisance rénale sévère, de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde et ne doit être utilisé dans le traitement des maladies néoplasiques que si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer le traitement par méthotrexate tant qu'une grossesse n'a pas été exclue; ils doivent être pleinement informés des risques graves pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate. Si l'un des partenaires est traité par méthotrexate, une grossesse doit être évitée. L'intervalle de temps optimal entre l'arrêt du traitement par méthotrexate et la grossesse n'a pas encore été clairement établi (voir « Mises en garde spéciales »). Les recommandations d'intervalle de temps de la littérature publiée vont de 3 mois à un an. Le méthotrexate se trouve dans le lait maternel humain. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison de son potentiel de produire des effets indésirables graves chez le nourrisson.
Le rapport le plus élevé entre les concentrations de méthotrexate dans le lait maternel et le plasma était de 0,08 : 1.
Les formulations et les diluants de méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour une administration intrathécale ou pour un traitement à haute dose de méthotrexate. Le méthotrexate ne doit pas être utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde si le patient souffre de : alcoolisme, maladie alcoolique du foie, autres maladies chroniques du foie ; syndromes d'immunodéficience manifestés ou mis en évidence par des examens de laboratoire ; dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'hypoplasie de la moelle osseuse, leucopénie, thrombocytopénie ou anémie importante ou si vous êtes enceinte.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Méthotrexate
Le médecin doit être bien informé des différentes caractéristiques du médicament et de son utilisation clinique.
Les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés afin d'identifier et d'évaluer les signes et symptômes d'effets toxiques ou secondaires possibles dès que possible. Un contrôle pré-traitement et des contrôles hématologiques périodiques sont nécessaires pour l'utilisation du méthotrexate en chimiothérapie, en raison de l'effet suppressif possible sur la fonction hématopoïétique attribuable au médicament.
Elle peut survenir brutalement à tout moment et même à faible dose.
Toute chute brutale du nombre de cellules sanguines indique que l'administration du médicament doit être interrompue immédiatement et qu'un traitement approprié doit être instauré.Chez les patients atteints de cancer et d'aplasie médullaire préexistante, de leucopénie, de thrombocytopénie ou d'anémie, le produit doit être utilisé avec prudence et uniquement si cela est strictement nécessaire. Le méthotrexate est principalement excrété par les reins.
En cas d'insuffisance rénale, le méthotrexate doit être pris avec une extrême prudence et à dose réduite, car une fonction rénale réduite entraîne un retard d'élimination du méthotrexate. La fonction rénale du patient doit être déterminée avant et pendant le traitement par méthotrexate avec une grande prudence en cas d'insuffisance rénale sévère. Dans ce cas, la posologie doit être réduite ou le médicament suspendu jusqu'à ce que la fonction rénale s'améliore.
Le méthotrexate provoque une hépatotoxicité, une fibrose hépatique et une cirrhose, mais généralement seulement après une utilisation prolongée.
Des augmentations aiguës des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées; ceux-ci sont généralement transitoires et asymptomatiques et ne semblent pas non plus prédire une maladie hépatique ultérieure. Après une utilisation prolongée, la biopsie hépatique montre souvent des modifications histologiques et une fibrose et une cirrhose ont été rapportées ; ce dernier peut également ne pas être précédé de symptômes ou de tests anormaux de la fonction hépatique dans la population de psoriasis.
Des biopsies hépatiques périodiques sont généralement recommandées pour les patients atteints de psoriasis sous traitement à long terme. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose dans la population polyarthrite rhumatoïde.
Le méthotrexate a provoqué la réactivation de l'infection par l'hépatite B ou l'aggravation de l'infection par l'hépatite C, entraînant dans certains cas la mort. Certains cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Une évaluation clinique et biologique doit être réalisée pour évaluer une maladie hépatique préexistante chez les patients ayant déjà été infectés par l'hépatite B et C. Sur la base de ces évaluations, le traitement par méthotrexate peut ne pas être indiqué chez certains patients.
Les patients sous traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés afin de diagnostiquer précocement les effets toxiques.
Les patients traités par méthotrexate doivent être surveillés très étroitement. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère. Dans tous les cas, lorsque le méthotrexate est utilisé en chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l'utilité de la préparation par rapport au risque d'effets toxiques ou d'effets secondaires.Les effets toxiques peuvent être liés en fréquence et en gravité à la dose ou à la fréquence d'administration, mais une toxicité a été observée à toutes les doses et peut survenir à tout moment pendant le traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont diagnostiqués tôt. Lorsque de telles réactions surviennent, la dose doit être réduite ou le médicament arrêté et un traitement approprié initié (voir Surdosage). Si nécessaire, de tels traitements peuvent inclure l'utilisation de folinate de calcium et/ou une hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut flux. Si le traitement par méthotrexate est repris, cela doit être fait avec une grande prudence en tenant compte de la nécessité supplémentaire du médicament et avec une attention accrue à la récurrence possible de la toxicité.
Il convient de signaler au patient que la dose recommandée pour la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et le psoriasis est hebdomadaire et que les mêmes doses prises quotidiennement par erreur ont entraîné une toxicité mortelle.
Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sont à risque de développer une maladie pulmonaire de polyarthrite rhumatoïde souvent associée à une maladie pulmonaire interstitielle.
Le temps de saignement, le temps de coagulation et la détermination du groupe sanguin doivent être effectués avant une transfusion ou une intervention chirurgicale.
Le méthotrexate doit être administré sous la surveillance personnelle et étroite du médecin, qui ne doit pas prescrire au patient, en une seule fois, des quantités supérieures à la posologie nécessaire pour 6 à 7 jours de traitement. Une formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration doit être interrompue ou réduite immédiatement après l'apparition des premiers signes d'ulcération, d'hémorragie, de diarrhée ou de dépression significative.
Le méthotrexate, comme la plupart des médicaments anticancéreux et immunosuppresseurs, a montré des propriétés cancérigènes chez l'animal dans des conditions expérimentales particulières. Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans le domaine des antimétabolites
Les patients doivent être informés des risques et bénéfices potentiels de l'utilisation du méthotrexate (y compris les symptômes initiaux et les signes de toxicité), la nécessité de consulter rapidement leur médecin si nécessaire, et la nécessité d'un suivi étroit, y compris des tests médicaux. toxicité Les risques d'effets sur la capacité de reproduction doivent être discutés avec les patients, femmes et hommes, traités par méthotrexate.
Les états de carence en folate peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate.
Tolérabilité
Système digestif
En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite entraînant une déshydratation, un traitement de soutien doit être instauré et le méthotrexate doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes.
Système hématopoïétique
Le méthotrexate peut supprimer l'hématopoïèse et provoquer une anémie, une anémie aplasique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombocytopénie. Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un déficit hématopoïétique préexistant (voir rubrique 4.5). plaquettes est généralement atteint 5-13 jours après l'administration d'une dose de bolus IV (avec récupération en 14-28 jours).Les leucocytes et les neutrophiles peuvent parfois montrer deux réductions : la première en 4-7 jours et la seconde nadir après 12-21 jours , avec récupération ultérieure. Des séquelles cliniques telles que fièvre, infection et hémorragie de divers sites peuvent survenir. Dans le traitement des tumeurs malignes, le méthotrexate ne doit être poursuivi que si les bénéfices potentiels l'emportent sur le risque de myélosuppression sévère Dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate doit être arrêté immédiatement en cas de baisse significative de la formule sanguine. de cellules sanguines.
Système hépatique
Le méthotrexate provoque une hépatite aiguë et une hépatotoxicité chronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est mortelle et est généralement survenue après une utilisation prolongée (généralement 2 ans ou plus) et après une dose cumulée cumulée d'au moins 1,5 gramme.Dans les études menées chez des patients atteints de psoriasis, l'hépatotoxicité semble être fonction de la dose cumulée totale et semble être augmenté par l'alcoolisme, l'obésité, le diabète et la vieillesse. Des anomalies transitoires des paramètres hépatiques sont fréquemment observées après administration de méthotrexate et ne constituent généralement pas une raison pour modifier le traitement. Des anomalies hépatiques persistantes et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une toxicité hépatique sévère.
En cas de psoriasis, des tests de la fonction hépatique et des lésions hépatiques, y compris la mesure de l'albumine sérique et du temps de Quick, doivent être effectués à plusieurs reprises avant l'administration.Les valeurs des tests de la fonction hépatique sont souvent normales lors du développement d'une fibrose ou d'une cirrhose.
Ces lésions ne peuvent être détectées que par biopsie. Une biopsie du foie est recommandée :
4) avant de commencer le traitement ou immédiatement après le début du traitement (2-4 mois) ;
5) après avoir atteint une dose totale cumulée de 1,5 g;
6) après chaque dose supplémentaire de 1,0 à 1,5 g.
En cas de fibrose modérée ou de tout type de cirrhose, interrompre le traitement. Pour la fibrose légère, il est généralement suggéré de répéter la biopsie dans 6 mois. Des modifications histologiques plus légères telles que la stéatose hépatique et l'inflammation portale de bas grade sont relativement fréquentes avant le début du traitement. Bien que ces changements mineurs ne représentent généralement pas une raison d'arrêter ou de ne pas prescrire le traitement par méthotrexate, le médicament doit être utilisé avec prudence.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, l'âge du patient au moment de la première administration de méthotrexate et la durée du traitement ont été rapportés comme facteurs de risque d'hépatotoxicité. Des anomalies persistantes dans les tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose dans la population polyarthrite rhumatoïde. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par méthotrexate, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au départ et à des intervalles de 4 à 8 semaines.
Une biopsie hépatique doit être réalisée avant le traitement chez les patients ayant des antécédents de consommation excessive d'alcool ; Valeurs de base des tests de la fonction hépatique anormalement persistants ou de l'hépatite chronique de type B ou C. Une biopsie du foie doit être réalisée pendant le traitement en cas d'anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique ou si les taux d'albumine sérique tombent en dessous des valeurs normales (dans le " contexte d'une « polyarthrite rhumatoïde bien contrôlée).
Si les résultats de la biopsie hépatique montrent de légères modifications (échelle de Roenigk I, II, IIIa), le traitement par méthotrexate peut être poursuivi en surveillant le patient conformément aux recommandations ci-dessus. Le traitement par méthotrexate doit être interrompu chez tous les patients présentant des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique et refusant de subir une biopsie hépatique, et chez tous les patients chez lesquels la biopsie hépatique montre des modifications modérées à sévères (échelle de Roenigk IIIb ou IV).
États immunologiques
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections actives et est généralement contre-indiqué chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience manifestes ou prouvés en laboratoire.
Immunisation
Les vaccins peuvent être moins immunogènes pendant le traitement par méthotrexate. L'immunisation avec des vaccins à virus vivants n'est généralement pas recommandée.Des cas d'infection vaccinale disséminée ont été rapportés après l'immunisation contre le virus de la variole chez des patients recevant du méthotrexate.
Infections
Une pneumonie peut survenir (qui dans certains cas peut entraîner une insuffisance respiratoire). Des infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier la pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent survenir avec le traitement par le méthotrexate. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d'une pneumonie à Pneumocystis carinii doit toujours être envisagée.
Système nerveux
Des cas de leucoencéphalopathie ont été rapportés suite à l'administration intraveineuse de méthotrexate chez des patients subissant une irradiation craniospinale. Une neurotoxicité sévère, se manifestant fréquemment par des crises focales ou généralisées, a été rapportée avec une fréquence accrue de manière inattendue chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par des doses intermédiaires de méthotrexate administrées par voie intraveineuse (1 g/m2). Chez les patients symptomatiques, une leucoencéphalopathie microangiopathique et/ou des calcifications ont été fréquemment observées dans les études utilisant des méthodes d'imagerie diagnostique. Une leucoencéphalopathie chronique a également été rapportée chez des patients ayant reçu à plusieurs reprises de fortes doses de méthotrexate avec secours au folinate de calcium, même sans irradiation du crâne. Des cas de leucoencéphalopathie ont également été signalés chez des patients recevant du méthotrexate par voie orale. L'arrêt du méthotrexate ne conduit pas toujours à un rétablissement complet.
Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez les patients traités par des régimes à fortes doses. Les manifestations de ce syndrome neurologique peuvent inclure des anomalies du comportement, des signes focaux sensoriels et moteurs, y compris une cécité transitoire, et des réflexes anormaux. La cause exacte est inconnue. Après utilisation intrathécale de méthotrexate, la toxicité pouvant survenir au niveau du système nerveux central peut être classée comme suit : arachnoïdite chimique aiguë se manifestant par des symptômes tels que maux de tête, maux de dos, raideur de la nuque et fièvre ; myélopathie subaiguë caractérisée par exemple par une paraparésie/paraplégie associée à atteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses rachidiennes ; leucoencéphalopathie chronique se manifestant par exemple par une confusion, une irritabilité, une somnolence, une ataxie, une démence, des convulsions et un coma. Le système nerveux central peut être progressif et même fatal. L'irradiation crânienne associée à l'administration intrathécale de méthotrexate a été démontrée Les signes de neurotoxicité (irritation méningée, parésie permanente ou transitoire, encéphalopathie) doivent être surveillés après l'administration intrathécale de méthotrexate.
L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut provoquer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec une issue fatale.
Des cas de lymphome périventriculaire du système nerveux central ont été rapportés et ont développé une hernie cérébrale avec l'administration intrathécale de méthotrexate.
Des cas d'effets indésirables neurologiques sévères allant de maux de tête à paralysie, coma et épisodes de type accident vasculaire cérébral ont été rapportés principalement chez des jeunes et des adolescents ayant reçu du méthotrexate en association avec la cytarabine.
Système respiratoire
Des signes et symptômes pulmonaires, tels qu'une toux sèche non productive, de la fièvre, une toux, des douleurs thoraciques, une dyspnée, une hypoxémie et un infiltrat de radiographie pulmonaire, ou une pneumonie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter l'arrêt du traitement et surveillance étroite. Des lésions pulmonaires peuvent survenir à n'importe quelle dose. Une infection (y compris une pneumonie) doit être exclue.
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire est suspectée, en particulier si des données de base sont disponibles.
Système urinaire
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Il est recommandé d'accorder une attention extrême à la fonction rénale, y compris une hydratation adéquate, l'alcalinisation de l'urine, la posologie du méthotrexata et l'évaluation de la fonction rénale.
Si possible, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate à forte dose doit être évitée et des précautions doivent être prises chez les patients insuffisants rénaux.
Peau
Des réactions cutanées graves, parfois mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et l'érythème polymorphe, ont été rapportées suite à des doses uniques ou multiples de méthotrexate.
Les réactions sont survenues dans les jours suivant l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale de méthotrexate. La guérison a été rapportée avec l'arrêt du traitement
Les lésions de psoriasis peuvent être aggravées par une exposition concomitante aux rayons ultraviolets. La dermatite radique et les coups de soleil peuvent être exacerbés par un traitement au méthotrexate.
Tests de laboratoire
Général
Les patients sous méthotrexate doivent être étroitement surveillés afin de détecter rapidement tout effet toxique.
Les tests de laboratoire suivants doivent être effectués pour une évaluation clinique correcte des patients devant subir ou suivre un traitement par le méthotrexate : numération formule sanguine avec numération plaquettaire, hématocrite, analyse d'urine, test de la fonction rénale et test de la fonction hépatique, « infection par l'hépatite B et l'hépatite C. Une radiographie doit également être réalisée. Ces examens ont pour but d'établir la présence d'éventuels dysfonctionnements et il est nécessaire de les réaliser avant, pendant et à la fin du traitement. Une surveillance plus fréquente peut également être indiquée en début de traitement. traitement ou lorsque la posologie est modifiée, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple, déshydratation). Des numérations globulaires complètes doivent être effectuées quotidiennement pendant le premier mois de traitement et 3 fois par semaine par la suite. Une biopsie du foie ou de la moelle osseuse peut être utile ou importante pendant un traitement à long terme ou à dose élevée. .
Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis, une surveillance des paramètres suivants est recommandée : au moins une fois par mois hématologie, taux d'enzymes hépatiques et fonction rénale tous les 1 à 2 mois. Une surveillance plus fréquente est recommandée pendant le traitement du cancer. Une surveillance plus fréquente est recommandée au début du traitement ou lorsque la posologie est modifiée, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple, déshydratation).
Test de fonction pulmonaire
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire est suspectée, en particulier si des données de base sont disponibles.
Taux sériques de méthotrexate
La surveillance des taux sériques de méthotrexate peut réduire considérablement sa toxicité et sa mortalité. Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à développer des taux de méthotrexate élevés ou prolongés et bénéficient d'une surveillance périodique des taux : épanchement pleural, ascite, occlusion du tractus gastro-intestinal, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie, insuffisance rénale.
Certains patients peuvent avoir une clairance prolongée du méthotrexate en l'absence de ces caractéristiques. Il est important que ces patients soient identifiés dans les 48 heures car la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible si le sauvetage par le folinate de calcium est retardé de plus de 42 à 48 heures.
La méthode de surveillance des concentrations de méthotrexate varie d'un centre à l'autre.
La surveillance des concentrations de méthotrexate doit inclure la détermination des niveaux de méthotrexate à 24, 48 ou 72 heures, et l'évaluation du taux de réduction des concentrations de méthotrexate (afin de déterminer combien de temps pour continuer le sauvetage de folinate de calcium).
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet du méthotrexate
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez récemment pris tout autre médicament, même sans ordonnance.
La néomycine administrée par voie orale provoque des phénomènes de malabsorption de nombreuses substances, dont le méthotrexate. Les aminosides, de même mécanisme que la néomycine, peuvent entraîner une diminution de l'absorption intestinale du méthotrexate. Les salicylates, certains sulfamides, l'acide para-aminobenzoïque (PABA), la phénylbutazone, la diphénylhydantoïne, les tétracyclines et le chloramphénicol peuvent déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.La méthotrexatose se lie partiellement à l'albumine sérique et la toxicité peut être augmentée par le déplacement provoqué par d'autres médicaments avec une forte se liant aux protéines plasmatiques, telles que les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamides, et certains antibiotiques tels que les pénicillines, la tétracycline, la pristinamycine, le probénécide et le chloramphénicol.
Étant donné que le méthotrexate est éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale après filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire active, ainsi que réabsorption tubulaire passive, tout médicament néphrotoxique peut réduire l'excrétion rénale du méthotrexate. Par conséquent, il est recommandé de ne pas administrer ces médicaments pendant le traitement par méthotrexate. Le transport tubulaire rénal du méthotrexate est réduit par le probénécide, l'utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être étroitement surveillée. La phénylbutazone en association avec le méthotrexate a dans certains cas provoqué une toxicité avec fièvre et ulcération cutanée, aplasie médullaire et décès par septicémie. Le mécanisme de cette action est triple : déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques, inhibition de la sécrétion tubulaire rénale et dépression de la moelle osseuse. De plus, la phénylbutazone semble également causer des lésions rénales pouvant entraîner une accumulation de méthotrexate.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ou en association avec des schémas thérapeutiques à forte dose de méthotrexate, tels que ceux utilisés dans le traitement de l'ostéosarcome. Le traitement par méthotrexate augmente et prolonge les taux sériques de méthotrexate au fil du temps, provoquant la mort en raison d'une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère (voir « MISE EN GARDE SPÉCIALES »). Les AINS et les salicylates ont été rapportés pour réduire la sécrétion tubulaire de méthotrexate dans un modèle animal et peuvent la potentialiser. toxicité par augmentation de la méthotrexatémie Par conséquent, il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante d'AINS ou de salicylates avec des doses plus faibles de méthotrexate (voir « MISE EN GARDE PARTICULIÈRES »).
Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique par le méthotrexate, la prise d'aspirine à faible dose, d'AINS et/ou de stéroïdes peut être poursuivie.
La possibilité d'une toxicité accrue avec l'utilisation concomitante d'AINS, y compris les salicylates n'a pas été entièrement explorée. Les stéroïdes peuvent être progressivement réduits chez les patients qui répondent au méthotrexate. L'utilisation combinée du méthotrexate avec l'or, la pénicillamine, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine ou des agents cytotoxiques n'a pas été étudiée. et peut augmenter l'incidence des effets indésirables.Malgré les interactions potentielles, les études sur le méthotrexate chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont généralement inclus l'utilisation concomitante de schémas thérapeutiques à dose constante d'AINS, sans difficulté. Cependant, les doses de méthotrexate utilisées pour la polyarthrite rhumatoïde et l'arthrite psoriasique sont quelque peu inférieures à celles utilisées pour le psoriasis et des doses plus élevées peuvent entraîner une toxicité inattendue.
Le méthotrexate en association avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie.
Une augmentation de la néphrotoxicité induite par le méthotrexate à forte dose a été observée lorsqu'il est administré en association avec des agents chimiothérapeutiques potentiellement néphrotoxiques (par exemple le cisplatine).
Lorsque le méthotrexate à forte dose est administré en association avec des agents chimiothérapeutiques potentiellement néphrotoxiques (par exemple le cisplatine), une néphrotoxicité accrue peut être observée. La clairance du méthotrexate est diminuée par le cisplatine. Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques gastro-intestinaux à large spectre (non absorbables) peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme du médicament par les bactéries.
Les pénicillines et les sulfamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate ; Une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate avec une toxicité hématologique et gastro-intestinale concomitante a été observée aux doses faibles et élevées. Par conséquent, l'utilisation du méthotrexate avec des pénicillines doit être étroitement surveillée. Le potentiel d'augmentation de l'hépatotoxicité liée à l'administration concomitante de méthotrexate avec d'autres agents hépatotoxiques n'a pas été évalué. Dans de tels cas, cependant, une hépatotoxicité a été rapportée.
Par conséquent, les patients sous méthotrexate qui prennent d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, léflunomide, azathioprine, rétinoïdes, sulfasalazine) doivent être étroitement surveillés afin de détecter un risque accru d'hépatotoxicité.
Il a été rapporté que l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une augmentation de la suppression de la moelle osseuse chez les patients traités par méthotrexate, probablement en raison d'une diminution de la sécrétion tubulaire et/ou d'un effet antipholique additif.
L'utilisation concomitante de l'antiprotozoaire pyriméthamine peut augmenter les effets toxiques du méthotrexate en raison d'un effet antifolique cumulatif.
Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurines. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement posologique.
Les préparations de vitamines qui contiennent de l'acide folique ou des dérivés peuvent réduire la réponse au méthotrexate administré par voie systémique, cependant, les états de carence en folate peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate. Des doses élevées de leucovorine peuvent réduire l'efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.
Le méthotrexate, administré en même temps que la radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose et d'ostéonécrose des tissus mous.
Le méthotrexate administré par voie intrathécale avec la cytarabine intraveineuse peut augmenter le risque d'effets indésirables neurologiques graves, notamment céphalées, paralysie, coma et épisodes de type accident vasculaire cérébral (voir « PRÉCAUTIONS D'EMPLOI »).
Erythrocytes concentrés (globules rouges concentrés)
Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de globules rouges concentrés et de méthotrexate. Les patients recevant une perfusion de méthotrexate sur 24 heures et des transfusions ultérieures ont présenté une toxicité accrue, pouvant résulter de concentrations sériques prolongées et élevées de méthotrexate.
Psoralène et radiothérapie UVA (PUVA)
Des cancers de la peau ont été rapportés chez certains patients atteints de psoriasis ou de mycosis fongoïde (lymphome cutané à cellules T) recevant un traitement combiné avec du méthotrexate et une thérapie PUVA (xanthotoxine et rayonnement ultraviolet).
Les inhibiteurs de la pompe à protons
L'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et de méthotrexate peut réduire la clairance du méthotrexate, entraînant des concentrations plasmatiques élevées de méthotrexate avec des signes et symptômes cliniques de toxicité du méthotrexate. Si possible, l'utilisation concomitante d'IPP et de méthotrexate à haute dose doit être évitée et des précautions doivent être prises chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
Anesthésie au protoxyde d'azote
Le protoxyde d'azote utilisé comme anesthésique potentialise l'effet du méthotrexate sur le métabolisme du folate, entraînant une stomatite sévère et imprévisible et une myélosuppression. Cet effet peut être réduit en utilisant l'acide folique comme solution de secours. Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline ; les taux de théophylline doivent être surveillés en cas de co-administration avec le méthotrexate.
Diurétiques
Une myélosuppression et une diminution des taux de folate ont été signalées lors de l'administration concomitante de triamtérène et de méthotrexate.
Amiodarone
Administration d'amiodarone à des patients sous méthotrexate pour des lésions cutanées ulcéreuses induites par le psoriasis.
L-asparaginase
Il a été rapporté que l'administration de L-asparaginase antagonise l'effet du méthotrexate.
Ciprofloxacine
Le transport dans les tubules rénaux est diminué par la ciprofloxacine; l'utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être étroitement surveillée.
Effets de la nourriture
La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est réduite par les aliments, en particulier le lait et ses dérivés
Avertissements Il est important de savoir que :
- Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance
- Les patients doivent être conscients de l'importance de respecter la prise hebdomadaire
Des toxicités mortelles ont été rapportées en raison d'une prise quotidienne erronée plutôt qu'hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Il convient de souligner aux patients que la dose recommandée doit être prise chaque semaine pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
En raison de la possibilité de réactions toxiques graves (pouvant être fatales), le méthotrexate ne doit être utilisé que pour les maladies néoplasiques mettant en jeu le pronostic vital, ou chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentant une maladie grave, tenace, invalidante et insuffisamment réactive à d'autres formes de traitement. Des cas de décès ont été rapportés avec l'utilisation du méthotrexate dans le traitement des néoplasmes, du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde.En raison de la possibilité de réactions toxiques sévères, le patient doit être informé par le médecin des risques et doit rester sous surveillance médicale continue.
L'utilisation des doses élevées de méthotrexate recommandées dans le traitement de l'ostéosarcome nécessite une attention particulière. Des schémas thérapeutiques à haute dose pour d'autres maladies néoplasiques sont à l'étude et un avantage thérapeutique n'a pas été établi.
Les formulations de méthotrexate avec des diluants contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisées pour une administration intrathécale ou pour un traitement à haute dose de méthotrexate. Le méthotrexate provoque une hépatotoxicité, une fibrose hépatique et une cirrhose, mais généralement seulement après une utilisation prolongée. Des augmentations aiguës des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées; ceux-ci sont généralement transitoires et asymptomatiques et ne semblent pas non plus prédictifs d'une maladie hépatique ultérieure. La biopsie du foie après une utilisation prolongée montre souvent des changements histologiques et une fibrose et une cirrhose ont été rapportées; ces dernières lésions peuvent ne pas être précédées de symptômes ou d'altération des tests de la fonction hépatique dans la population de patients atteints de psoriasis. Des biopsies hépatiques périodiques sont généralement recommandées pour les patients atteints de psoriasis sous traitement à long terme. Des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Le méthotrexate a provoqué la réactivation de l'infection par l'hépatite B ou l'aggravation de l'infection par l'hépatite C, entraînant dans certains cas la mort. Certains cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Une évaluation clinique et biologique doit être réalisée pour évaluer une maladie hépatique préexistante chez les patients ayant déjà eu des infections par l'hépatite B et C. Sur la base de ces évaluations, le traitement par méthotrexate peut ne pas être indiqué pour certains malades.
Pendant le traitement du psoriasis vulgaire :
Si possible, la cavité buccale et le pharynx doivent être inspectés quotidiennement à la recherche de modifications de la muqueuse : les ulcérations muqueuses précèdent la dépression leucocytaire et plaquettaire. Des tests hématologiques et de la fonction hépatique doivent être effectués au moins une fois par mois. Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas d'augmentation significative. des transaminases ou une diminution des granulocytes neutrophiles en dessous de 2000/mm3 ou des plaquettes en dessous de 150.000/mm3 tant qu'elle persiste.
Le méthotrexate est partiellement lié, après absorption, à l'albumine sérique et sa toxicité pourrait être augmentée suite au déplacement induit par certains médicaments, tels que les salicylates, les sulfamides, la diphénylhydantoïne et divers agents antibactériens, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et le para-aminobenzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylates et les sulfamides, qu'ils soient antibactériens, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être administrés en même temps que le méthotrexate tant que l'importance et la signification de ces données cliniques ne sont pas établies.Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent altérer la réponse au méthotrexate jusqu'à sa neutralisation complète.
L'élimination du méthotrexate du troisième espace (par exemple épanchement pleural ou ascite) se produit lentement, ce qui entraîne une prolongation de la demi-vie plasmatique terminale et une toxicité inattendue. Chez les patients présentant une accumulation importante de liquide dans le troisième espace, il est conseillé d'aspirer l'épanchement avant le traitement par méthotrexate et de surveiller les taux plasmatiques.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections, d'ulcère gastroduodénal, de rectocolite hémorragique, d'affaiblissement et chez les patients très jeunes ou très âgés. La diarrhée et la stomatite ulcéreuse nécessitent l'arrêt du traitement, sinon une entérite hémorragique et la mort suite à une perforation intestinale peuvent survenir.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections existantes et est généralement contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome d'immunodéficience manifeste ou prouvé en laboratoire.
Si une leucopénie sévère survient pendant le traitement, une infection bactérienne peut survenir ; dans ce cas, il est conseillé d'arrêter l'utilisation du médicament et d'initier une antibiothérapie adéquate.
En cas de dépression sévère de l'activité de la moelle osseuse, des transfusions sanguines ou plaquettaires sont nécessaires.
Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un « syndrome de lyse tumorale » chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures de soutien et pharmacologiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Des infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier une pneumonie à Pneumocystis carinii, peuvent survenir avec le traitement par le méthotrexate.
Une suppression inattendue sévère (parfois fatale) de l'activité de la moelle osseuse, une anémie aplasique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lors de l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses) et d'AINS.
Une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique et un épanchement pleural, peut survenir à tout moment pendant le traitement ; il a été rapporté à de faibles doses. Elle n'est pas toujours totalement réversible et des issues fatales ont été rapportées. Les symptômes pulmonaires (en particulier la toux sèche et non productive) peuvent nécessiter l'arrêt du traitement et un examen attentif.Le méthotrexate s'est avéré exercer une action immunosuppressive ; cet effet doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'utilisation du médicament lorsque la réponse immunologique chez un patient peut être importante ou essentielle.
Il convient de garder à l'esprit qu'au cours d'un traitement par méthotrexate à forte dose, il est essentiel d'assurer une diurèse d'au moins 2 litres en 24 heures et un pH urinaire d'au moins 6,5.
Le méthotrexate peut provoquer une dépression sévère du tissu hématopoïétique et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance médullaire et une radiothérapie à large champ antérieure ou concomitante. Tous les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés et il convient de noter que les symptômes suivants sont des manifestations de sa toxicité : ulcération et hémorragie gastro-intestinales, y compris stomatite, aplasie médullaire, affectant principalement les éléments de la série blanche, et alopécie. Généralement chez chaque individu, la toxicité est directement liée à la dose.
Le méthotrexate, administré en même temps que la radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose et d'ostéonécrose des tissus mous.
Les comprimés contiennent du lactose. En cas d'intolérance avérée aux sucres, contactez votre médecin avant de prendre le médicament.
Tant la poudre pour solutions injectables que les solutions injectables contiennent du sodium, elles ne conviennent donc pas aux personnes qui doivent suivre un régime pauvre en sodium
Grossesse, allaitement et fertilité
Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
La fertilité
Il a été rapporté que le méthotrexate provoque une altération de la fertilité, une oligospermie et un dysfonctionnement menstruel chez l'homme, pendant et pendant une courte période après l'arrêt du traitement.
Grossesse
Les risques d'effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients des deux sexes recevant du méthotrexate.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. Son utilisation peut provoquer des effets tératogènes, la mort fœtale, l'embryotoxicité et l'avortement lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde et ne doit être utilisé dans le traitement des maladies néoplasiques que si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer le traitement par méthotrexate tant qu'une grossesse n'a pas été exclue; ils doivent être pleinement informés des risques graves pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate. Si l'un des partenaires est traité par méthotrexate, une grossesse doit être évitée. L'intervalle de temps optimal entre l'arrêt du traitement par méthotrexate et la grossesse n'a pas encore été clairement établi (voir « Contre-indications »). Les recommandations concernant les intervalles de temps, tirées de la littérature publiée, vont de 3 mois à un an.
L'heure du repas
Le méthotrexate se trouve dans le lait maternel humain. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison de son potentiel de produire des effets indésirables graves chez le nourrisson.
Le rapport le plus élevé entre les concentrations de méthotrexate dans le lait maternel et le plasma était de 0,08 : 1.
S'il est nécessaire d'administrer le médicament pendant l'allaitement, il doit être arrêté avant de commencer le traitement.
Utilisation chez les patients âgés
Des toxicités mortelles ont été rapportées en raison d'une prise quotidienne erronée plutôt qu'hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Les patients doivent être soulignés que la dose recommandée doit être prise chaque semaine pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis (voir « Précautions d'emploi »).
En raison de l'insuffisance hépatique et rénale et des réserves réduites de folate chez les patients âgés, des doses réduites doivent être envisagées et ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les premiers signes de toxicité.
Le patient doit consulter son médecin pour être informé de la méthode la plus correcte d'administration du médicament.
Utilisation chez les patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont été établies que pour la chimiothérapie anticancéreuse et l'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire.
Les études cliniques publiées évaluant l'utilisation du méthotrexate chez les enfants et les adolescents (c'est-à-dire les patients âgés de 2 à 16 ans) atteints de polyarthrite juvénile idiopathique ont démontré une sécurité comparable à celle observée chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Des toxicités mortelles ont été signalées en raison d'erreurs dans les calculs de dose intraveineuse et intrathécale. Un surdosage est survenu en raison d'erreurs dans le calcul des doses intraveineuses et intrathécales (en particulier chez les jeunes). Une attention particulière doit être portée au calcul de la dose (voir "Précautions d'emploi").
Médicament contenant du sodium ne convient donc pas aux sujets devant suivre un régime pauvre en sodium.
Le conservateur à base d'alcool benzylique a été associé à des événements indésirables graves, notamment un « syndrome haletant » et la mort chez les patients pédiatriques. Les symptômes comprennent l'apparition violente d'une respiration agonale, une hypotension, une bradycardie et un collapsus cardiovasculaire. Bien que les doses thérapeutiques normales de ce produit libèrent généralement des quantités d'alcool benzylique sensiblement inférieures à celles rapportées en association avec le « syndrome haletant », la quantité minimale d'alcool benzylique à laquelle la toxicité peut se produire n'est pas connue. Le risque de toxicité de l'alcool benzylique dépend de la quantité administrée et de la capacité du foie à éliminer les produits chimiques. Les nourrissons prématurés et de faible poids peuvent être plus susceptibles de développer une toxicité.
Une neurotoxicité sévère, se manifestant souvent sous la forme de crises généralisées ou focales, a été rapportée chez des patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique traités par méthotrexate intraveineux (1 g/m2).
Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Certains effets mentionnés dans la rubrique « Effets indésirables » tels que les vertiges et la fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Posologie et mode d'utilisation Comment utiliser le méthotrexate : Posologie
Avant de commencer à prendre ce médicament, parlez à votre médecin des risques et des avantages de la prise de méthotrexate. Il est très important que vous preniez le méthotrexate exactement comme recommandé par votre médecin. Si le méthotrexate est pris plus fréquemment ou à des doses plus élevées que celles prescrites, vous devez des maladies graves peuvent survenir, y compris la mort.
NE PAS UTILISER DE METHOTREXATE TOUS LES JOURS
Consultez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien si vous n'êtes pas sûr de la quantité ou de la fréquence à laquelle vous devez prendre ce médicament. Dans certains cas, votre médecin, infirmière ou pharmacien peut vous donner des instructions spéciales sur la façon de prendre METHOTREXATE.
Prenez toujours le méthotrexate en suivant exactement les indications de votre médecin. La quantité exacte de méthotrexate dont vous avez besoin a été soigneusement déterminée. Consultez votre médecin si vous ne savez pas comment prendre ce médicament.
Dans la plupart des cas, le méthotrexate est pris une fois par semaine ; la dose prescrite est prise un jour précis de la semaine.
Dans certains cas, votre médecin peut vous dire de prendre du méthotrexate toutes les 12 heures pour 3 doses ; vous n'avez besoin de le faire qu'une fois par semaine et vous ne devriez pas prendre plus de 3 doses par semaine.
Le méthotrexate ne doit jamais être pris tous les jours de la semaine.
La prise quotidienne de méthotrexate, ou à des doses supérieures à celles prescrites, peut entraîner de graves complications, nécessitant une hospitalisation et, dans certains cas, entraînant la mort.
Prendre chaque jour de petites doses de méthotrexate pendant moins d'une semaine peut avoir des conséquences graves, y compris la mort.
Choisissez un jour de la semaine dont vous pensez qu'il est plus facile de se souvenir pour prendre du méthotrexate et prenez-le le même jour chaque semaine.
A chaque renouvellement de prescription, vérifiez si la dose et/ou le nombre de comprimés à prendre ont été modifiés.
Indications oncologiques
Les patients doivent être admis dans des hôpitaux ou des cliniques dotés d'un équipement de laboratoire adéquat au début du traitement. Des doses élevées de méthotrexate ne doivent être utilisées que par des médecins qualifiés et en milieu hospitalier (de préférence dans les services de cancérologie). La numération des globules blancs doit être effectuée quotidiennement pendant le premier mois de traitement et 3 fois par semaine par la suite. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine. Une biopsie de la moelle osseuse doit être effectuée chaque semaine ou chaque mois.
Le temps de saignement, le temps de coagulation, la détermination du groupe sanguin doivent être effectués avant une transfusion ou une intervention chirurgicale.
Les patients qui présentent un retard dans la phase d'élimination précoce du méthotrexate sont plus susceptibles de développer une « insuffisance rénale oligurique irréversible. jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate soient tombés en dessous de 0,05 micromol/l et que "l'insuffisance rénale ne soit pas résolue. Si nécessaire", hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit.
Il est préférable d'administrer le méthotrexate par voie orale, car le médicament est rapidement et presque complètement absorbé; cependant, la forme parentérale est également disponible et peut être administrée par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intratumorale ou intrathécale.
La dose pour les nouveau-nés varie de 1,25 mg à 2,5 mg; celle pour les enfants de 2,5 mg à 5 mg ; celle pour l'adulte de 5 mg à 10 mg, administrée 3 à 6 fois par semaine, en fonction de la tolérance individuelle et de la sévérité de la maladie. Il est également conseillé de consulter la littérature la plus récente.
Le temps qu'il faut pour obtenir un résultat visible peut varier considérablement : de nombreux patients répondent de manière satisfaisante dans les 2-3 semaines ; d'autres peuvent ne montrer aucun résultat avant le deuxième mois de traitement
Polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique
Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique, il est recommandé de surveiller les paramètres suivants : hématologie au moins une fois par mois, taux d'enzymes hépatiques et fonction rénale tous les 1 à 2 mois. Une surveillance plus fréquente est généralement indiquée pendant le traitement du cancer. Une surveillance plus fréquente est recommandée au début du traitement ou lorsque la posologie est modifiée, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple, déshydratation). La dose orale recommandée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique est de 7,5 mg par jour. semaine ou une dose réfractée de 2,5 mg toutes les 12 heures pour un total de 3 doses, administrées en une fois par cycle hebdomadaire. La dose hebdomadaire cumulée ne doit cependant pas dépasser 20 mg. .
- Ce médicament doit être pris une fois par semaine ;
- Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.
Pour le traitement parentéral de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite psoriasique, une dose d'attaque de 5 à 15 mg de méthotrexate i.m. est considérée comme standard. par semaine. La dose peut être augmentée de 5 mg par semaine jusqu'à un maximum de 20 mg par semaine.
Une fois la réponse obtenue, le schéma posologique utilisé doit être progressivement réduit jusqu'à la dose efficace la plus faible. Une réponse au traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique peut être attendue après 3 à 6 semaines. Si le traitement est arrêté, les symptômes peuvent réapparaître. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique est un traitement en cours.
Arthrite juvénile polyarticulaire
- Ce médicament doit être pris une fois par semaine ;
- Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.
La dose initiale recommandée est de 10 mg/m2 administrée une fois par semaine. Les doses de méthotrexate rapportées dans les études cliniques publiées chez des patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile polyarticulaire variaient de 4 à 17 mg/m2 ou de 0,1 à 1,1 mg/kg/semaine. La durée variait de 1 mois à 7,3 ans. Dans la majorité de ces études, le méthotrexate a été administré par voie orale ; cependant, dans certains cas, il a été administré par voie intramusculaire.
Psoriasis
Le traitement hebdomadaire est effectué avec des comprimés de méthotrexate à 2,5 mg.
- Ce médicament doit être pris une fois par semaine;
- Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.
En l'absence de réponse à une augmentation de la dose orale, le traitement peut être poursuivi avec un flacon de 5 mg ou des seringues préremplies.
Schéma recommandé pour l'initiation du traitement :
- Dose unique de 10-25 mg de méthotrexate une fois par semaine
- Fractionnement de la dose unique en trois doses administrées à 12 heures d'intervalle chaque semaine.
Pour le traitement parentéral du psoriasis vulgaire, 10-25 mg sont généralement administrés une fois par semaine. Un test initial avec une dose de 5 à 10 mg peut être effectué avant de commencer le régime de traitement. La dose est progressivement augmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale au traitement ; normalement, la dose hebdomadaire de 30 mg de méthotrexate ne doit pas être dépassée. Une fois les résultats souhaités obtenus, la dose peut être progressivement réduite jusqu'à la dose d'entretien la plus faible possible avec des intervalles sans traitement prolongés avec le méthotrexate. L'utilisation du méthotrexate peut permettre le rétablissement d'un traitement topique conventionnel, ce qui devrait être encouragé.
Folate ajouté
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris la polyarthrite rhumatoïde juvénile ou le psoriasis, l'acide folique ou folinique peut réduire la toxicité du méthotrexate telle que les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l'alopécie et des enzymes hépatiques élevées. Voir aussi la rubrique 4.5
Avant de prendre un supplément de folate, il est conseillé de vérifier les niveaux de B12, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, car l'administration de folate peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
Mode d'emploi:
Comprimés de méthotrexate
Il n'y a pas de mode d'emploi particulier.
Poudre de méthotrexate pour solution injectable
Préparation de la solution :
La poudre de méthotrexate pour solution injectable doit être reconstituée immédiatement avant utilisation avec de l'eau pour préparations injectables en utilisant 2 ml d'eau pour le flacon de 5 mg et 20 ml pour le flacon de 50 mg. Dans les deux cas, la solution obtenue contient 2,5 mg par ml.
Les flacons sont à usage unique.
Si un précipité se forme, la solution doit être jetée.
Ne pas administrer le méthotrexate avec d'autres médicaments dans la même perfusion.
Solution de méthotrexate injectable
Seringue jetable - Jeter après utilisation dans les poubelles spéciales pour l'élimination des médicaments.
Ne pas utiliser de solution résiduelle.
Ne pas utiliser si la solution est trouble ou avec des dépôts.
Ne pas utiliser si l'emballage contenant la seringue et les accessoires est endommagé ou n'est pas intact. Eviter le contact de la solution avec la peau ou les muqueuses.
En cas de contact accidentel, laver la zone touchée avec beaucoup d'eau.
Les personnes qui sont en contact avec des médicaments anticancéreux ou qui travaillent dans des zones où ces médicaments sont utilisés peuvent être exposées à ces agents soit par contact avec l'air, soit par contact direct avec des objets contaminés. Les effets potentiels sur la santé peuvent être réduits en respectant les procédures institutionnelles, les directives publiées et les réglementations locales concernant la préparation, l'administration, le transport et l'élimination des médicaments dangereux. Il n'y a pas d'accord général sur le fait que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires et appropriées.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de méthotrexate
Si vous avez pris plus de méthotrexate que nécessaire
Si vous avez pris par erreur une dose de méthotrexate plus élevée que celle prescrite, veuillez en informer immédiatement votre médecin.
Si vous prenez moins de méthotrexate que nécessaire
Si vous oubliez de prendre une dose, informez-en immédiatement votre médecin. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez à votre médecin.
Dans l'expérience post-commercialisation, il y a eu des cas de surdosage de méthotrexate généralement avec l'administration orale et intrathécale, bien que des cas de surdosage avec l'administration intraveineuse et intramusculaire aient été rapportés.
Des cas de surdosage, parfois mortels, ont été rapportés en raison d'une prise journalière incorrecte au lieu d'une prise hebdomadaire. Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales.
Les cas de surdosage, avec prise orale, sont dus à une mauvaise prise journalière de la dose hebdomadaire (dose unique ou réfractée). Les symptômes fréquemment rapportés à la suite de surdosages par voie orale incluent ceux rapportés pour les doses pharmacologiques, en particulier les réactions gastro-intestinales et hématologiques. Par exemple, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, myélosuppression, mucite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et saignements gastro-intestinaux. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été signalé. Des décès par surdose ont été signalés. Des événements tels que sepsis ou choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont également été rapportés dans ces cas.
Les symptômes d'un surdosage en méthotrexate intrathécal sont généralement neurologiques, notamment des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions ou des convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été signalé. Des cas de décès dus à des surdoses administrées par voie intrathécale ont été signalés. Une hernie cérébelleuse associée à une augmentation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique aiguë ont également été rapportées dans ces cas.
Il existe dans la littérature des cas de surdosage dans lesquels un traitement intraveineux et intrathécal de carboxypeptidase G2 a été utilisé pour accélérer la clairance du méthotrexate.
Suspendre ou réduire la dose au premier signe d'ulcération ou de saignement, de diarrhée ou de dépression marquée du système hématopoïétique.
Le folinate de calcium est indiqué pour réduire la toxicité et contrer les effets d'un surdosage de méthotrexate administré par inadvertance. L'administration de folinate de calcium doit être commencée le plus rapidement possible. Au fur et à mesure que l'intervalle entre l'administration du méthotrexate et le début du traitement par le folinate de calcium augmente, son activité de neutralisation de la toxicité diminue.
Le folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate, permet de neutraliser les effets toxiques exercés par l'antimétabolite sur le système hématopoïétique et sur les muqueuses du système digestif. Dans son rôle d'antidote, le folinate de calcium est utilisé à différentes posologies en fonction de l'effet clinique à obtenir. En cas de surdosage accidentel, le folinate de calcium pour perfusion intraveineuse est recommandé pour obtenir un effet compétitif (jusqu'à 100 mg dans les 12 heures). ) ; pour obtenir un effet biochimique métabolique, le folinate de calcium est recommandé par voie intramusculaire (10-12 mg toutes les 6 heures pour 4 doses) ou par voie orale (15 mg toutes les 6 heures pour 4 doses).
En cas d'administration accidentelle, le folinate de calcium doit être administré à des doses égales ou supérieures à celles du méthotrexate dans la première heure ; l'administration de folinate de calcium par la suite est moins efficace. La surveillance de la concentration sérique de méthotrexate est essentielle pour déterminer la dose optimale et la durée du traitement par le folinate de calcium.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter la précipitation du Méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'ont amélioré l'élimination du méthotrexate. Cependant, une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec l'utilisation d'une hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit.
Un surdosage intrathécal accidentel peut nécessiter un soutien systémique intensif, des doses élevées de folinate de calcium, une diurèse alcaline et un drainage rapide du LCR, ainsi qu'une perfusion ventriculo-lombaire.
En cas d'ingestion/prise accidentelle d'une dose excessive de méthotrexate, prévenez immédiatement votre médecin ou rendez-vous à l'hôpital le plus proche.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation du méthotrexate, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires du méthotrexate
Comme tous les médicaments, Méthotrexate est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Pour plus d'informations sur les effets indésirables associés au méthotrexate, voir les rubriques correspondantes.
Les effets secondaires les plus fréquents sont : stomatite ulcéreuse, leucopénie, nausées et gêne abdominale. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont : sensations de malaise et de fatigue excessive, frissons et fièvre, vertiges, résistance moindre aux infections.
Les tout premiers signes de toxicité sont généralement représentés par des ulcérations de la muqueuse buccale.
La gravité et l'incidence des effets secondaires aigus sont généralement liées à la posologie et à la fréquence d'administration.
D'autres effets indésirables possibles qui ont été rapportés avec le méthotrexate par système d'organe et par fréquence sont énumérés ci-dessous. Dans le contexte oncologique, les traitements concomitants et les maladies préexistantes rendent difficile l'attribution d'une réaction spécifique au méthotrexate.Voir rubrique 4.4 pour les références spécifiques aux événements à long terme et médicalement importants, y compris ceux consécutifs au traitement. doses (par exemple toxicité hépatique).
Les catégories de fréquence sont définies comme : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100,
Tableau 2. Tableau des effets indésirables
* pour injection uniquement
Effets indésirables dans les études sur l'arthrite juvénile polyarticulaire
L'incidence approximative des événements indésirables rapportés chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile polyarticulaire traités par des doses orales hebdomadaires de méthotrexate (5 à 20 mg/m2/semaine ou 0,1 à 1,1 mg/kg/semaine) est indiquée ci-dessous (pratiquement tous les patients recevaient des médicaments anti-inflammatoires en même temps, et certains prenaient également de petites doses de corticostéroïdes : élévation des tests de la fonction hépatique 14 % ; réactions gastro-intestinales (c.-à-d. nausées, vomissements, diarrhée) 11 % ; stomatite 2 % ; leucopénie 2 % ; % ; alopécie 0,5 % ; vertiges 0,2 % et éruptions cutanées 0,2 %. Bien qu'il existe une expérience avec des doses allant jusqu'à 30 mg/m2/semaine dans l'arthrite juvénile polyarticulaire, les données publiées pour les doses supérieures à 20 mg/m2/semaine sont trop limitées pour fournir estimations fiables de l'incidence des événements indésirables.
Le respect des instructions contenues dans la notice réduit le risque d'effets indésirables.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Les effets indésirables peuvent également être signalés directement via le système national de notification à l'adresse "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Comprimés et poudre pour solutions injectables :
Conserver à une température ne dépassant pas 25°
Protéger de la lumière et de l'humidité.
Seringues préremplies :
Conserver à une température ne dépassant pas 25°
Conserver dans l'emballage d'origine.
Protéger de la lumière. Ne pas congeler.
Pour ouvrir les plateaux individuels contenant les seringues, il est recommandé de séparer les deux fentes, avant utilisation, puis de procéder au retrait du papier pelable placé pour protéger chaque plateau, au moment de l'utilisation effective de chacun d'eux.
Expiration : Voir la date d'expiration imprimée sur l'emballage.
La date de péremption indiquée fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké.
Avertissement : N'utilisez pas le médicament après la date de péremption indiquée sur l'emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Les médicaments ne doivent pas être jetés au tout à l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Ne pas jeter le récipient dans l'environnement après utilisation.
Utilisez les poubelles spéciales pour l'élimination des médicaments.
GARDER LE MEDICAMENT HORS DE LA VUE ET DE LA PORTEE DES ENFANTS. N'UTILISEZ PAS LA PIÈCE À MAIN DE METHOTREXATE SI VOUS ÊTES ENCEINTE OU SI VOUS AVEZ L'INTENTION DE TOMBER ENCEINTE.
COMPOSITION
Comprimés de méthotrexate 2,5 mg :
Chaque tablette contient:
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 2,742 mg équivalent à 2,5 mg de méthotrexate.
Excipients : amidon, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.
Méthotrexate 5 mg poudre pour solution injectable :
Un flacon de poudre lyophilisée contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 5,484 mg équivalent à 5 mg de méthotrexate.
Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium.
Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 7,5 mg/ml solution injectable
Une seringue préremplie à usage unique de 1 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 8,226 mg équivalent à 7,5 mg de méthotrexate.
Excipients : chlorure de sodium, hydrate de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 10 mg/1,33 ml solution injectable :
Une seringue préremplie à usage unique de 1,33 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 10,968 mg équivalent à 10 mg de méthotrexate.
Excipients : chlorure de sodium, hydrate de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 15 mg/2 ml solution injectable :
Une seringue préremplie à usage unique de 2 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 16,452 mg équivalent à 15 mg de méthotrexate.
Excipients : chlorure de sodium, hydrate de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur
Méthotrexate 20 mg/2,66 ml solution injectable :
Une seringue préremplie à usage unique de 2,66 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 21,936 mg équivalent à 20 mg de méthotrexate.
Excipients : chlorure de sodium, hydrate de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU
25 comprimés de 2,5 mg à usage oral ;
100 comprimés de 2,5 mg à usage oral ;
1 flacon de 5 mg de poudre pour solution injectable ;
4 seringues préremplies à usage unique de 7,5 mg/1 ml de solution injectable ;
4 seringues préremplies à usage unique de 10 mg/1,33 ml de solution injectable ;
4 seringues préremplies à usage unique de 15 mg/2 ml de solution injectable ;
4 seringues préremplies à usage unique de 20 mg/2,66 ml de solution injectable
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus récente, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
MÉHOTREXATE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Comprimés de méthotrexate 2,5 mg :
Chaque tablette contient:
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 2,742 mg équivalent à 2,5 mg de méthotrexate.
Méthotrexate 5 mg poudre pour solution injectable :
Un flacon de poudre lyophilisée contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 5,484 mg équivalent à 5 mg de méthotrexate.
Méthotrexate 7,5 mg/ml solution injectable :
Une seringue préremplie à usage unique de 1 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 8,226 mg équivalent à 7,5 mg de méthotrexate.
Méthotrexate 10 mg/1,33 ml solution injectable:
Une seringue préremplie à usage unique de 1,33 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 10,968 mg équivalent à 10 mg de méthotrexate.
Méthotrexate 15 mg/2 ml solution injectable:
Une seringue préremplie à usage unique de 2 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 16,452 mg équivalent à 15 mg de méthotrexate.
Méthotrexate 20 mg/2,66 ml solution injectable :
Une seringue préremplie à usage unique de 2,66 ml contient :
Ingrédient actif : sel de sodium de méthotrexate 21,936 mg équivalent à 20 mg de méthotrexate.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
- Comprimés à usage oral
- Poudre lyophilisée à usage parentéral
- Solution injectable en seringue préremplie à usage unique.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Indications oncologiques
Le méthotrexate est indiqué pour le traitement de la leucémie aiguë.
La recherche clinique a montré qu'il est considérablement plus efficace dans la leucémie infantile que dans la leucémie adulte.Dans certains cas de leucémie aiguë, il a produit une amélioration clinique et une durée de survie prolongée pendant une période allant de quelques semaines à 2 ans.Le tableau hématologique, obtenu des analyses de sang et des frottis de moelle osseuse après l'administration de méthotrexate, peut devenir presque impossible à distinguer de la normale pendant des périodes de temps variables. Les meilleurs effets ont été observés dans les leucémies aiguës caractérisées par la présence de formes très immatures dans la moelle osseuse et le sang. Des résultats favorables obtenus avec le méthotrexate dans le choriocarcinome féminin ont été rapportés. Le dosage utilisé était considérablement plus élevé que celui utilisé en routine. Le traitement consistait en une cure de 5 jours à une dose quotidienne de 10 à 30 mg administrée par voie intramusculaire et orale. Des cycles répétés peuvent être mis en œuvre selon les besoins du cas. L'intervalle habituel entre les cycles peut varier de 7 à 12 jours et l'administration du médicament doit être suspendue jusqu'à disparition des signes de toxicité provoqués par le cycle précédent.
La polyarthrite rhumatoïde
Méthotrexate 2,5 mg comprimés, Méthotrexate 5 mg poudre lyophilisée et Méthotrexate solutions injectables en seringue préremplie sont également indiqués dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde de l'adulte. L'utilisation de ce traitement est indiquée en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement de première intention.
Arthrite psoriasique
Le méthotrexate 2,5 mg comprimés, le méthotrexate 5 mg en poudre lyophilisée et les solutions injectables de méthotrexate en seringue préremplie sont également indiqués dans le traitement du rhumatisme psoriasique de l'adulte. L'utilisation de ce traitement est indiquée en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement de première intention.
L'administration parentérale de méthotrexate est indiquée en cas de non-réponse à une augmentation de la dose orale, compte tenu des causes réversibles de la toxicité intestinale et de l'utilisation correcte de tout traitement au folate.
Polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire
Le méthotrexate est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde juvénile polyarticulaire active de l'enfant, en cas de réponse insuffisante ou d'intolérance au traitement de première intention (y compris les AINS).
Psoriasis
Les comprimés de méthotrexate 2,5 mg, la poudre lyophilisée de méthotrexate 5 mg et les solutions injectables de méthotrexate en seringue préremplie sont indiqués pour le contrôle des symptômes du psoriasis sévère, récurrent et invalidant qui ne répond pas de manière adéquate aux autres formes de traitement. Il est important de s'assurer qu'une poussée de psoriasis n'est pas due à une maladie immunitaire concomitante.
L'administration parentérale de méthotrexate est indiquée en cas de non-réponse à une augmentation de la dose orale, compte tenu des causes réversibles de la toxicité intestinale et de l'utilisation correcte de tout traitement au folate.
04.2 Posologie et mode d'administration
Indications oncologiques
Les patients doivent être admis dans des hôpitaux ou des cliniques dotés d'un équipement de laboratoire adéquat au début du traitement. Des doses élevées de méthotrexate ne doivent être utilisées que par des médecins qualifiés et en milieu hospitalier (de préférence dans les services de cancérologie). La numération des globules blancs doit être effectuée quotidiennement pendant le premier mois de traitement et 3 fois par semaine par la suite. Une numération formule sanguine complète doit être effectuée une fois par semaine. Une biopsie de la moelle osseuse doit être effectuée chaque semaine ou chaque mois.
Le temps de saignement, le temps de coagulation, la détermination du groupe sanguin doivent être effectués avant une transfusion ou une intervention chirurgicale.
Les patients qui présentent un retard dans la phase d'élimination précoce du méthotrexate sont plus susceptibles de développer une « insuffisance rénale oligurique irréversible. jusqu'à ce que les taux sériques de méthotrexate soient tombés en dessous de 0,05 micromol/l et que "l'insuffisance rénale ne soit pas résolue. Si nécessaire", hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit.
Il est préférable d'administrer le méthotrexate par voie orale, car le médicament est rapidement et presque complètement absorbé; cependant, la forme parentérale est également disponible et peut être administrée par voie intramusculaire, intraveineuse, intra-artérielle, intratumorale ou intrathécale.
La dose pour les nouveau-nés varie de 1,25 mg à 2,5 mg; celle pour les enfants de 2,5 mg à 5 mg ; celle pour l'adulte de 5 mg à 10 mg, administrée 3 à 6 fois par semaine, en fonction de la tolérance individuelle et de la sévérité de la maladie. Il est également conseillé de consulter la littérature la plus récente.
Le temps qu'il faut pour obtenir un résultat visible peut varier considérablement : de nombreux patients répondent de manière satisfaisante dans les 2-3 semaines ; d'autres peuvent ne montrer aucun résultat jusqu'au deuxième mois de traitement. Il est conseillé, si l'état général du sujet le permet, de poursuivre cette thérapie pendant 6 à 8 semaines avant de la considérer comme inefficace pour ce patient.
Polyarthrite rhumatoïde et rhumatisme psoriasique
Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique, il est recommandé de surveiller les paramètres suivants : hématologie au moins une fois par mois, taux d'enzymes hépatiques et fonction rénale tous les 1 à 2 mois. Une surveillance plus fréquente est généralement indiquée pendant le traitement du cancer. Une surveillance plus fréquente est recommandée au début du traitement ou lorsque la posologie est modifiée, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple, déshydratation).
La dose orale recommandée dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique est de 7,5 mg par semaine ou une dose réfractée de 2,5 mg toutes les 12 heures pour un total de 3 doses, administrées en un cycle hebdomadaire. Cependant, la dose hebdomadaire cumulée ne doit pas dépasser 20 mg.
Ce médicament doit être pris une fois par semaine.
Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.
Pour le traitement parentéral de la polyarthrite rhumatoïde et de l'arthrite psoriasique, une dose d'attaque de 5 à 15 mg de méthotrexate i.m. est considérée comme standard. par semaine. La dose peut être augmentée de 5 mg par semaine jusqu'à un maximum de 20 mg par semaine.
Une fois la réponse obtenue, le schéma posologique utilisé doit être progressivement réduit jusqu'à la dose efficace la plus faible. Une réponse au traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique peut être attendue après 3 à 6 semaines. Si le traitement est arrêté, les symptômes peuvent réapparaître. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique est un traitement en cours.
Arthrite juvénile polyarticulaire
Ce médicament doit être pris une fois par semaine.
Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.
La dose initiale recommandée est de 10 mg/m2 administrée une fois par semaine. Les doses de méthotrexate rapportées dans les études cliniques publiées chez des patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile polyarticulaire variaient de 4 à 17 mg/m2 ou de 0,1 à 1,1 mg/kg/semaine. La durée variait de 1 mois à 7,3 ans. Dans la majorité de ces études, le méthotrexate a été administré par voie orale ; cependant, dans certains cas, il a été administré par voie intramusculaire.
Psoriasis
Le traitement hebdomadaire est effectué avec des comprimés de méthotrexate à 2,5 mg.
Ce médicament doit être pris une fois par semaine.
Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance.
En l'absence de réponse à une augmentation de la dose orale, le traitement peut être poursuivi avec un flacon de 5 mg ou des seringues préremplies.
Schéma recommandé pour l'initiation du traitement :
Dose unique de 10-25 mg de méthotrexate une fois par semaine.
Fractionnement de la dose unique en trois doses administrées à 12 heures d'intervalle, chaque semaine.
Pour le traitement parentéral du psoriasis vulgaire, 10-25 mg sont généralement administrés une fois par semaine. Un test initial avec une dose de 5 à 10 mg peut être effectué avant de commencer le régime de traitement. La dose est progressivement augmentée jusqu'à l'obtention d'une réponse optimale au traitement ; normalement, la dose hebdomadaire de 30 mg de méthotrexate ne doit pas être dépassée. Une fois les résultats souhaités obtenus, la dose peut être progressivement réduite jusqu'à la dose d'entretien la plus faible possible avec des intervalles sans traitement prolongés avec le méthotrexate. L'utilisation du méthotrexate peut permettre le rétablissement d'un traitement topique conventionnel, ce qui devrait être encouragé.
Folate ajouté
Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, y compris la polyarthrite rhumatoïde juvénile, le rhumatisme psoriasique ou le psoriasis, l'acide folique ou folinique peut réduire la toxicité du méthotrexate comme les symptômes gastro-intestinaux, la stomatite, l'alopécie et l'élévation des enzymes hépatiques. Voir également la rubrique 4.5.
Avant de prendre un supplément de folate, il est conseillé de vérifier les niveaux de B12, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans, car l'administration de folate peut masquer les symptômes d'une carence en vitamine B12.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. Son utilisation peut provoquer des effets tératogènes, la mort fœtale, l'embryotoxicité et l'avortement lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde et ne doit être utilisé dans le traitement des maladies néoplasiques que si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer le traitement par méthotrexate tant qu'une grossesse n'a pas été exclue; ils doivent être pleinement informés des risques graves pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate. Si l'un des partenaires est traité par méthotrexate, une grossesse doit être évitée. L'intervalle de temps optimal entre l'arrêt du traitement par méthotrexate et la grossesse n'a pas encore été clairement établi (voir 4.4). Les recommandations d'intervalle de temps de la littérature publiée vont de 3 mois à un an. Le méthotrexate se trouve dans le lait maternel humain. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent en raison de son potentiel de produire des effets indésirables graves chez le nourrisson.
Le rapport le plus élevé entre les concentrations de méthotrexate dans le lait maternel et le plasma était de 0,08 : 1.
Les formulations et les diluants de méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour une administration intrathécale ou pour un traitement à haute dose de méthotrexate.
Le méthotrexate ne doit pas être utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis si le patient souffre de : alcoolisme, maladie alcoolique du foie, maladie hépatique chronique de tout autre type ; syndromes d'immunodéficience manifestés ou mis en évidence par des examens de laboratoire ; des dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu'une hypoplasie médullaire, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie importante ou en cas de grossesse.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Général
Le médecin prescripteur peut préciser le jour de prise sur l'ordonnance
Les patients doivent être conscients de l'importance de respecter la prise hebdomadaire
Des toxicités mortelles ont été rapportées en raison d'une prise quotidienne erronée plutôt qu'hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Il convient de souligner aux patients que la dose recommandée doit être prise chaque semaine pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
En raison de la possibilité de réactions toxiques graves (pouvant être fatales), le méthotrexate ne doit être utilisé que pour les maladies néoplasiques mettant en jeu le pronostic vital, ou chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentant une maladie grave, tenace, invalidante et insuffisamment réactive à d'autres formes de traitement. Des cas de décès ont été rapportés avec l'utilisation du méthotrexate dans le traitement des néoplasmes, du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde.En raison de la possibilité de réactions toxiques sévères, le patient doit être informé par le médecin des risques et doit rester sous surveillance médicale continue.
L'utilisation des doses élevées de méthotrexate recommandées dans le traitement de l'ostéosarcome nécessite une attention particulière. Des schémas thérapeutiques à haute dose pour d'autres maladies néoplasiques sont à l'étude et un avantage thérapeutique n'a pas été établi. Les formulations et les diluants de méthotrexate contenant des conservateurs ne doivent pas être utilisés pour une administration intrathécale ou pour un traitement à haute dose de méthotrexate.
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse. Son utilisation peut provoquer des effets tératogènes, la mort fœtale, l'embryotoxicité et l'avortement lorsqu'il est administré à des femmes enceintes. Le méthotrexate est contre-indiqué chez les patientes enceintes atteintes de psoriasis ou de polyarthrite rhumatoïde et ne doit être utilisé dans le traitement des maladies néoplasiques que si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques pour le fœtus.
Les femmes en âge de procréer ne doivent pas commencer le traitement par méthotrexate tant qu'une grossesse n'a pas été exclue; ils doivent être pleinement informés des risques graves pour le fœtus si une grossesse survient pendant le traitement par le méthotrexate. Si l'un des partenaires est traité par méthotrexate, une grossesse doit être évitée. L'intervalle de temps optimal entre l'arrêt du traitement par méthotrexate et la grossesse n'a pas encore été clairement établi (voir 4.3). Les recommandations concernant les intervalles de temps, tirées de la littérature publiée, vont de 3 mois à un an.Le médecin doit être bien informé des différentes caractéristiques du médicament et de son utilisation clinique.
Les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés afin d'identifier et d'évaluer les signes et symptômes d'effets toxiques ou secondaires possibles dès que possible. Une surveillance pré-traitement et des contrôles hématologiques périodiques sont nécessaires pour l'utilisation du Méthotrexate en chimiothérapie, en raison de l'effet suppressif possible sur la fonction hématopoïétique attribuable au médicament.Il peut survenir brutalement à tout moment et même à faible dose.
Toute chute brutale de la numération globulaire indique que l'administration du médicament doit être interrompue immédiatement et qu'un traitement approprié doit être instauré.Chez les patients atteints de cancer et d'aplasie médullaire préexistante, de leucopénie, de thrombocytopénie ou d'anémie, le produit doit être utilisé avec prudence et uniquement si cela est strictement nécessaire. Le méthotrexate est principalement excrété par les reins. En cas d'insuffisance rénale, le méthotrexate doit être pris avec une extrême prudence et à dose réduite, car une fonction rénale réduite entraîne un retard d'élimination du méthotrexate. La fonction rénale du patient doit être prise en compte. être déterminé avant et pendant le traitement par méthotrexate avec une grande prudence en cas d'insuffisance rénale sévère, auquel cas la posologie doit être réduite ou le médicament suspendu jusqu'à l'amélioration de la fonction rénale.
Le méthotrexate provoque une hépatotoxicité, une fibrose hépatique et une cirrhose mais généralement après une utilisation prolongée.
Des augmentations aiguës des enzymes hépatiques ont fréquemment été observées; ceux-ci sont généralement transitoires et asymptomatiques et ne semblent pas non plus prédictifs d'une maladie hépatique ultérieure. La biopsie du foie après une utilisation prolongée montre souvent des changements histologiques et une fibrose et une cirrhose ont été rapportées; ces dernières lésions peuvent ne pas être précédées de symptômes ou d'altération des tests de la fonction hépatique dans la population de patients atteints de psoriasis.
Des biopsies hépatiques périodiques sont généralement recommandées pour les patients atteints de psoriasis sous traitement à long terme. Des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Le méthotrexate a provoqué la réactivation de l'infection par l'hépatite B ou l'aggravation de l'infection par l'hépatite C, entraînant dans certains cas la mort. Certains cas de réactivation de l'hépatite B sont survenus après l'arrêt du méthotrexate. Une évaluation clinique et biologique doit être réalisée pour évaluer une maladie hépatique préexistante chez les patients ayant déjà eu des infections par l'hépatite B et C. Sur la base de ces évaluations, le traitement par méthotrexate peut ne pas être indiqué pour certains malades.
Pendant le traitement du psoriasis vulgaire :
Si possible, la cavité buccale et le pharynx doivent être inspectés quotidiennement à la recherche de tout changement de la muqueuse : les ulcérations muqueuses précèdent la dépression leucocytaire et plaquettaire. Des tests hématologiques et de la fonction hépatique doivent être effectués au moins une fois par mois. tant qu'elle persiste, une augmentation significative des transaminases ou une diminution des granulocytes neutrophiles en dessous de 2000/mm3 ou des plaquettes en dessous de 150.000/mm3.
Les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés afin de diagnostiquer précocement les effets toxiques.
Le patient doit être informé que la dose recommandée pour la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et le psoriasis est hebdomadaire, et que les mêmes doses prises quotidiennement par erreur ont entraîné une toxicité mortelle.
Le temps de saignement, le temps de coagulation et la détermination du groupe sanguin doivent être effectués avant une transfusion ou une intervention chirurgicale.
Le méthotrexate est partiellement lié, après absorption, à l'albumine sérique et sa toxicité pourrait être augmentée suite au déplacement induit par certains médicaments, tels que les salicylates, les sulfamides, la diphénylhydantoïne et divers agents antibactériens, tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et le para-amino-benzoïque. Ces médicaments, en particulier les salicylates et les sulfamides, qu'ils soient antibactériens, hypoglycémiants ou diurétiques, ne doivent pas être administrés en même temps que le méthotrexate tant que l'importance et la signification de ces données cliniques ne sont pas établies.Les préparations vitaminiques contenant de l'acide folique ou ses dérivés peuvent altérer la réponse au méthotrexate jusqu'à sa neutralisation complète.
L'élimination du méthotrexate du "troisième espace" (par exemple épanchement pleural ou ascite) se produit lentement, ce qui entraîne un allongement de la demi-vie plasmatique terminale et une toxicité inattendue.Chez les patients présentant une accumulation importante de liquide dans le troisième espace, il est conseillé d'aspirer l'épanchement avant le traitement par méthotrexate et de surveiller les taux plasmatiques.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections, d'ulcère gastroduodénal, de rectocolite hémorragique, d'affaiblissement et chez les patients très jeunes ou très âgés. La diarrhée et la stomatite ulcéreuse nécessitent l'arrêt du traitement, sinon une entérite hémorragique et la mort suite à une perforation intestinale peuvent survenir.
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections actives et est généralement contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome d'immunodéficience manifeste ou prouvé en laboratoire.
Si une leucopénie sévère survient pendant le traitement, une infection bactérienne peut survenir ; dans ce cas, il est conseillé d'arrêter l'utilisation du médicament et d'initier une antibiothérapie adéquate. En cas de dépression sévère de l'activité de la moelle osseuse, des transfusions sanguines ou plaquettaires sont nécessaires.
Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le méthotrexate peut induire un « syndrome de lyse tumorale » chez les patients présentant des tumeurs à croissance rapide. Des mesures de soutien et pharmacologiques appropriées peuvent prévenir ou atténuer cette complication.
Une suppression inattendue sévère (parfois fatale) de l'activité de la moelle osseuse, une anémie aplasique et une toxicité gastro-intestinale ont été rapportées lors de l'administration concomitante de méthotrexate (généralement à fortes doses) et d'AINS.
Une maladie pulmonaire induite par le méthotrexate, y compris une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique et un épanchement pleural, peut survenir à tout moment pendant le traitement ; il a été rapporté à de faibles doses. Elle n'est pas toujours totalement réversible et des issues fatales ont été rapportées. Les symptômes pulmonaires (en particulier la toux sèche et non productive) peuvent nécessiter l'arrêt du traitement et un examen attentif.
Il a été démontré que le méthotrexate exerce une action immunosuppressive ; cet effet doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'utilisation du médicament lorsque la réponse immunologique chez un patient peut être importante ou essentielle.
Les patients traités par méthotrexate doivent être étroitement surveillés. Le méthotrexate peut provoquer une toxicité sévère. Dans tous les cas, lorsque le méthotrexate est utilisé en chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et l'utilité de la préparation par rapport au risque d'effets toxiques ou d'effets secondaires.Les effets toxiques peuvent être liés, en fréquence et en gravité, à la dose ou à la fréquence. a été observé à toutes les doses et peut survenir à tout moment pendant le traitement. La plupart des effets indésirables sont réversibles s'ils sont diagnostiqués précocement. Lorsque de tels effets surviennent, la dose doit être réduite ou l'administration du médicament doit être interrompue et prendre un traitement approprié (voir Surdosage). Si nécessaire , de tels traitements peuvent inclure l'utilisation de folinate de calcium et/ou d'hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit. Si le traitement par méthotrexate est repris, cela doit être fait avec beaucoup de prudence. à la possibilité et la récurrence de la toxicité.
Il convient de garder à l'esprit qu'au cours d'un traitement par méthotrexate à forte dose, il est essentiel d'assurer une diurèse d'au moins 2 litres en 24 heures et un pH urinaire d'au moins 6,5.
Le méthotrexate peut provoquer une dépression sévère du tissu hématopoïétique et doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance médullaire et une radiothérapie à large champ antérieure ou concomitante. Tous les patients recevant un traitement par méthotrexate doivent être étroitement surveillés et il convient de noter que les symptômes suivants sont des manifestations de sa toxicité : ulcération et hémorragie gastro-intestinales, y compris stomatite, aplasie médullaire, affectant principalement les éléments de la série blanche, et alopécie. Généralement chez chaque individu, la toxicité est directement liée à la dose.
Des lymphomes malins peuvent survenir chez les patients recevant de faibles doses de méthotrexate, qui peuvent régresser après l'arrêt du traitement par méthotrexate, et peuvent donc ne pas nécessiter de traitement cytotoxique. Arrêtez d'abord le méthotrexate et si le lymphome ne régresse pas, instituez un traitement approprié.
Le méthotrexate, administré en même temps que la radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose et d'ostéonécrose des tissus mous.
Le méthotrexate doit être administré sous la surveillance personnelle et étroite du médecin, qui ne doit pas prescrire au patient, en une seule fois, des quantités supérieures à la posologie nécessaire pour 6 à 7 jours de traitement. Une formule sanguine complète doit être effectuée chaque semaine. L'administration doit être interrompue ou réduite immédiatement après l'apparition des premiers signes d'ulcération, d'hémorragie, de diarrhée ou de dépression significative.
Le méthotrexate, comme la plupart des médicaments anticancéreux et immunosuppresseurs, a montré des propriétés cancérigènes chez l'animal dans des conditions expérimentales particulières. Le méthotrexate ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans le domaine des antimétabolites.
Les patients doivent être informés des risques et bénéfices potentiels de l'utilisation du méthotrexate (y compris des symptômes initiaux et des signes de toxicité), de la nécessité de consulter rapidement leur médecin si nécessaire, et de la nécessité d'un suivi étroit, y compris des tests médicaux. toxicité Les risques d'effets sur les performances de reproduction doivent être discutés avec les patients, femmes et hommes, qui sont traités par méthotrexate.
Les états de carence en folate peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate.
Tolérabilité
Système digestif
En cas de vomissements, de diarrhée, de stomatite entraînant une déshydratation, le méthotrexate doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes.
Système hématopoïétique
Le méthotrexate peut supprimer l'hématopoïèse et provoquer une anémie, une anémie aplasique, une pancytopénie, une leucopénie, une neutropénie et/ou une thrombopénie. Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence, en particulier chez les patients atteints de maladies malignes et d'un déficit hématopoïétique préexistant. Le méthotrexate ne doit être poursuivi que si les bénéfices potentiels dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate doit être arrêté immédiatement en cas de baisse importante de la numération globulaire.
Système hépatique
Le méthotrexate provoque une hépatite aiguë et une hépatotoxicité chronique (fibrose et cirrhose). La toxicité chronique est mortelle et est généralement survenue après une utilisation prolongée (généralement 2 ans ou plus) et après une dose cumulée cumulée d'au moins 1,5 gramme.Dans les études menées chez des patients atteints de psoriasis, l'hépatotoxicité semble être fonction de la dose cumulée totale et semble être augmenté par l'alcoolisme, l'obésité, le diabète et la vieillesse. Des anomalies transitoires des paramètres hépatiques sont fréquemment observées après l'administration de méthotrexate et ne constituent généralement pas une raison pour modifier le traitement. Des anomalies hépatiques persistantes et/ou une diminution de l'albumine sérique peuvent indiquer une toxicité hépatique sévère.
Chez les patients atteints de psoriasis, des tests de la fonction hépatique et des lésions, y compris la mesure de l'albumine sérique et du temps de Quick, doivent être effectués à plusieurs reprises avant que la posologie ne soit établie, mais sont souvent normaux pendant le développement d'une fibrose ou d'une cirrhose.
Ces lésions ne peuvent être détectées que par biopsie. Une biopsie du foie est recommandée :
avant de commencer le traitement ou immédiatement après le début du traitement (2-4 mois);
en atteignant une dose totale cumulée de 1,5 g;
après chaque dose supplémentaire de 1,0 à 1,5 g;
En cas de fibrose modérée ou de tout type de cirrhose, interrompre le traitement. Pour la fibrose légère, il est généralement suggéré de répéter la biopsie dans 6 mois.
Des modifications histologiques plus légères telles que la stéatose hépatique et l'inflammation portale de bas grade sont relativement fréquentes avant le début du traitement.
Bien que ces changements mineurs ne représentent généralement pas une raison d'arrêter ou de ne pas prescrire le traitement par méthotrexate, le médicament doit être utilisé avec prudence.
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'âge du patient au moment de la première administration de méthotrexate et la durée du traitement ont été rapportés comme facteurs de risque d'hépatotoxicité. Des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique peuvent précéder l'apparition d'une fibrose ou d'une cirrhose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Chez ces patients, des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement, puis à des intervalles de 4 à 8 semaines.
Une biopsie hépatique avant l'instauration du traitement doit être réalisée chez les patients présentant : des antécédents de consommation excessive d'alcool ; des valeurs de référence des tests de la fonction hépatique anormales persistantes ; une hépatite chronique de type B ou C. Une biopsie doit être réalisée pendant le traitement. anomalies des tests de la fonction hépatique ou si les taux d'albumine sérique tombent en dessous de la normale (dans le cadre d'une polyarthrite rhumatoïde "bien contrôlée").
Si les résultats de la biopsie hépatique montrent de légères modifications (échelle de Roenigk I, II, IIIa), le traitement par méthotrexate peut être poursuivi en surveillant le patient conformément aux recommandations ci-dessus. Le traitement par méthotrexate doit être interrompu chez tous les patients présentant des anomalies persistantes des tests de la fonction hépatique et refusant de subir une biopsie hépatique, et chez tous les patients chez lesquels la biopsie hépatique montre des modifications modérées à sévères (échelle de Roenigk IIIb ou IV).
États immunologiques
Le méthotrexate doit être utilisé avec une extrême prudence en présence d'infections actives et est généralement contre-indiqué chez les patients présentant des syndromes d'immunodéficience manifestes ou prouvés en laboratoire.
Immunisation
Les vaccins peuvent être moins immunogènes pendant le traitement par méthotrexate. L'immunisation avec des vaccins à virus vivants n'est généralement pas recommandée.Des cas d'infection vaccinale disséminée ont été rapportés après l'immunisation contre le virus de la variole chez des patients recevant du méthotrexate.
Infections
Une pneumonie peut survenir (qui dans certains cas peut entraîner une insuffisance respiratoire). Des infections opportunistes potentiellement mortelles, en particulier une pneumonie, peuvent survenir avec le traitement par méthotrexate Pneumocystis carinii. Lorsqu'un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d'une pneumonie à Pneumocystis carinii doit toujours être envisagée.
Système nerveux
Des cas de leucoencéphalopathie ont été rapportés suite à l'administration intraveineuse de méthotrexate chez des patients subissant une irradiation craniospinale. Une neurotoxicité sévère, se manifestant fréquemment par des crises focales ou généralisées, a été rapportée avec une fréquence accrue de manière inattendue chez des patients pédiatriques atteints de leucémie lymphoblastique aiguë traités par des doses intermédiaires de méthotrexate administrées par voie intraveineuse (1 g/m2). Chez les patients symptomatiques, une leucoencéphalopathie microangiopathique et/ou des calcifications ont été fréquemment observées dans les études utilisant des méthodes d'imagerie diagnostique. Une leucoencéphalopathie chronique a également été rapportée chez des patients ayant reçu à plusieurs reprises de fortes doses de méthotrexate avec secours au folinate de calcium, même sans irradiation du crâne. Des cas de leucoencéphalopathie ont également été signalés chez des patients recevant du méthotrexate par voie orale. L'arrêt du méthotrexate ne conduit pas toujours à un rétablissement complet.
Un syndrome neurologique aigu transitoire a été observé chez les patients traités par des régimes à fortes doses. Les manifestations de ce syndrome neurologique peuvent inclure des anomalies du comportement, des signes focaux sensoriels et moteurs, y compris une cécité transitoire, et des réflexes anormaux. La cause exacte est inconnue.
Après utilisation intrathécale de méthotrexate, la toxicité pouvant survenir au niveau du système nerveux central peut être classée comme suit : arachnoïdite chimique aiguë se manifestant par des symptômes tels que maux de tête, maux de dos, raideur de la nuque et fièvre ; myélopathie subaiguë caractérisée par exemple par une paraparésie/paraplégie associée avec atteinte d'une ou plusieurs racines nerveuses rachidiennes ; leucoencéphalopathie chronique se manifestant par exemple par une confusion, une irritabilité, une somnolence, une ataxie, une démence, des convulsions et un coma. Le système nerveux central peut être progressif et même fatal. Une irradiation crânienne associée à l'administration intrathécale de méthotrexate a été démontrée Les signes de neurotoxicité (irritation méningée, parésie permanente ou transitoire, encéphalopathie) doivent être surveillés après l'administration intrathécale de méthotrexate.
L'administration intrathécale et intraveineuse de méthotrexate peut provoquer une encéphalite aiguë et une encéphalopathie aiguë avec une issue fatale.
Des cas de lymphome périventriculaire du système nerveux central ont été rapportés et ont développé une hernie cérébrale avec l'administration intrathécale de méthotrexate.
Des cas d'effets indésirables neurologiques sévères allant de maux de tête à paralysie, coma et épisodes de type accident vasculaire cérébral ont été rapportés principalement chez des jeunes et des adolescents ayant reçu du méthotrexate en association avec la cytarabine.
Système respiratoire
Les signes et symptômes pulmonaires, par exemple toux sèche non productive, fièvre, toux, douleur thoracique, dyspnée, hypoxémie et infiltrat de radiographie pulmonaire, ou pneumonie non spécifique survenant pendant le traitement par méthotrexate peuvent indiquer une lésion potentiellement dangereuse et nécessiter l'arrêt du traitement et surveillance étroite. Des lésions pulmonaires peuvent survenir à n'importe quelle dose. Une infection (y compris une pneumonie) doit être exclue.
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire est suspectée, en particulier si des données de base sont disponibles.
Système urinaire
Le méthotrexate peut provoquer des lésions rénales pouvant entraîner une insuffisance rénale aiguë. Il est recommandé de porter une attention extrême à la fonction rénale, y compris une hydratation adéquate, l'alcalinisation des urines, la posologie de la méthotrexatémie et l'évaluation de la fonction rénale.
Peau
Des réactions cutanées graves, parfois mortelles, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et l'érythème polymorphe, ont été rapportées suite à des doses uniques ou multiples de méthotrexate.
Les réactions sont survenues dans les jours suivant l'administration orale, intramusculaire, intraveineuse ou intrathécale de méthotrexate. Une guérison a été rapportée avec l'arrêt du traitement.
Les lésions de psoriasis peuvent être aggravées par une exposition concomitante aux rayons ultraviolets. La dermatite radique et les coups de soleil peuvent être exacerbés par un traitement au méthotrexate.
Tests de laboratoire
Général
Les tests de laboratoire suivants doivent être effectués pour une évaluation clinique correcte des patients devant subir ou suivre un traitement par le méthotrexate : numération formule sanguine avec numération plaquettaire, hématocrite, analyse d'urine, test de la fonction rénale et test de la fonction hépatique, « infection par l'hépatite B et l'hépatite C. Une radiographie doit également être réalisée. Ces examens ont pour but d'établir la présence d'éventuels dysfonctionnements et il est nécessaire de les réaliser avant, pendant et à la fin du traitement. Une surveillance plus fréquente peut également être indiquée en début de traitement. traitement ou lorsque la posologie est modifiée, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple, déshydratation). Des numérations globulaires complètes doivent être effectuées quotidiennement pendant le premier mois de traitement et 3 fois par semaine par la suite. Une biopsie du foie ou de la moelle osseuse peut être utile ou importante pendant un traitement à long terme ou à dose élevée. .
Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis, une surveillance des paramètres suivants est recommandée : au moins une fois par mois hématologie, taux d'enzymes hépatiques et fonction rénale tous les 1 à 2 mois. Une surveillance plus fréquente est recommandée pendant le traitement du cancer. Une surveillance plus fréquente est recommandée au début du traitement ou lorsque la posologie est modifiée, ou pendant les périodes de risque accru de taux sanguins élevés de méthotrexate (par exemple, déshydratation).
Test de fonction pulmonaire
Les tests de la fonction pulmonaire peuvent être utiles si une maladie pulmonaire est suspectée, en particulier si des données de base sont disponibles.
Taux sériques de méthotrexate
La surveillance des taux sériques de méthotrexate peut réduire considérablement sa toxicité et sa mortalité. Les patients présentant les affections suivantes sont prédisposés à développer des taux de méthotrexate élevés ou prolongés et bénéficient d'une surveillance périodique des taux : épanchement pleural, ascite, occlusion du tractus gastro-intestinal, traitement antérieur par cisplatine, déshydratation, acidurie, insuffisance rénale.
Certains patients peuvent avoir une clairance prolongée du méthotrexate en l'absence de ces caractéristiques. Il est important que ces patients soient identifiés dans les 48 heures car la toxicité du méthotrexate peut ne pas être réversible si le sauvetage par le folinate de calcium est retardé de plus de 42 à 48 heures.
La méthode de surveillance des concentrations de méthotrexate varie d'un centre à l'autre.
La surveillance des concentrations de méthotrexate doit inclure la détermination des niveaux de méthotrexate à 24, 48 ou 72 heures et l'évaluation du taux de réduction des concentrations de méthotrexate (afin de déterminer combien de temps il faut continuer le sauvetage par le folinate de calcium).
Utilisation chez les patients âgés:
Des toxicités mortelles ont été rapportées en raison d'une prise quotidienne erronée plutôt qu'hebdomadaire, en particulier chez les patients âgés. Il convient de souligner aux patients que la dose recommandée doit être prise chaque semaine pour la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis.
En raison de l'insuffisance hépatique et rénale et des réserves réduites de folate chez les patients âgés, des doses réduites doivent être envisagées et ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter les premiers signes de toxicité.
Utilisation chez les patients pédiatriques
La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques n'ont été établies que pour la chimiothérapie anticancéreuse et dans l'arthrite juvénile polyarticulaire.
Les études cliniques publiées évaluant l'utilisation du méthotrexate chez les enfants et les adolescents (c'est-à-dire les patients âgés de 2 à 16 ans) atteints d'arthrite juvénile polyarticulaire ont démontré une sécurité comparable à celle observée chez les adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Des toxicités mortelles ont été signalées en raison d'erreurs dans les calculs de dose intraveineuse et intrathécale. Une attention particulière doit être portée au calcul de la dose.
Les comprimés contiennent du lactose et ne conviennent donc pas aux personnes présentant un déficit en lactase, une galactosémie ou un syndrome de malabsorption du glucose/galactose.
Les pauvres pour solution injectable et les solutions injectables contiennent du sodium et ne conviennent donc pas aux personnes qui doivent suivre un régime pauvre en sodium.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
La néomycine administrée par voie orale provoque des phénomènes de malabsorption de nombreuses substances, dont le méthotrexate. Les aminosides, de même mécanisme que la néomycine, peuvent entraîner une diminution de l'absorption intestinale du méthotrexate. Les salicylates, certains sulfamides, l'acide para-aminobenzoïque (PABA), la phénylbutazone, la diphénylhydantoïne, les tétracyclines et le chloramphénicol peuvent déplacer le méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques.Le méthotrexate se lie partiellement à l'albumine sérique et la toxicité peut être augmentée par le déplacement provoqué par d'autres médicaments fortement les protéines plasmatiques, telles que les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne et les sulfamides.
Étant donné que le méthotrexate est éliminé sous forme inchangée par excrétion rénale après filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire active, ainsi que réabsorption tubulaire passive, tout médicament néphrotoxique peut réduire l'excrétion rénale du méthotrexate. Par conséquent, il est recommandé de ne pas administrer ces médicaments pendant le traitement par méthotrexate. Le transport tubulaire rénal du méthotrexate est réduit par le probénécide, l'utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être étroitement surveillée. La phénylbutazone en association avec le méthotrexate a dans certains cas provoqué une toxicité avec fièvre et ulcération cutanée, aplasie médullaire et décès par septicémie. Le mécanisme de cette action est triple : déplacement du méthotrexate de la liaison aux protéines plasmatiques, inhibition de la sécrétion tubulaire rénale et dépression de la moelle osseuse. De plus, la phénylbutazone semble également causer des lésions rénales pouvant entraîner une accumulation de méthotrexate.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ne doivent pas être administrés avant ou en association avec des schémas thérapeutiques à forte dose de méthotrexate, tels que ceux utilisés dans le traitement de l'ostéosarcome. Il a été rapporté que l'administration concomitante d'AINS avec un traitement à forte dose Le méthotrexate augmente et prolonge les taux sériques de méthotrexate au fil du temps, entraînant des décès dus à une toxicité hématologique et gastro-intestinale sévère (voir 4.4).Il a été rapporté que les AINS et les salicylates réduisent la sécrétion tubulaire de méthotrexate dans un modèle animal et peuvent potentialiser sa toxicité. , des précautions doivent être prises en cas d'administration concomitante d'AINS ou de salicylés avec des doses plus faibles de méthotrexate (voir 4.4).
Pendant le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et du rhumatisme psoriasique par le méthotrexate, la prise d'aspirine à faible dose, d'AINS et/ou de stéroïdes peut être poursuivie.
La possibilité d'une "toxicité accrue" avec l'utilisation concomitante d'AINS, y compris les salicylates, n'a pas été entièrement explorée. Les stéroïdes peuvent être progressivement réduits chez les patients qui répondent au méthotrexate. L'utilisation combinée du méthotrexate avec de l'or, de la pénicillamine, de l'hydroxychloroquine, de la sulfasalazine ou des agents cytotoxiques n'a pas été étudiée et peut augmenter l'incidence des effets secondaires. Malgré les interactions potentielles, les études sur le méthotrexate chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont généralement inclus l'utilisation concomitante de schémas thérapeutiques à dose constante d'AINS, sans difficulté.Cependant, les doses de méthotrexate utilisées pour la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique sont quelque peu inférieures à celles utilisées. pour le psoriasis et des doses plus élevées peuvent entraîner une toxicité inattendue.
Le méthotrexate en association avec le léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie.
Une augmentation de la néphrotoxicité induite par le méthotrexate à forte dose a été observée lorsqu'il est administré en association avec des agents chimiothérapeutiques potentiellement néphrotoxiques (par exemple le cisplatine).
Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques gastro-intestinaux à large spectre (non absorbables) peuvent diminuer l'absorption intestinale du méthotrexate ou interférer avec la circulation entérohépatique en inhibant la flore intestinale et en supprimant le métabolisme du médicament par les bactéries.
Les pénicillines et les sulfamides peuvent réduire la clairance rénale du méthotrexate ; Une augmentation des concentrations sériques de méthotrexate avec une toxicité hématologique et gastro-intestinale concomitante a été observée aux doses faibles et élevées. Par conséquent, l'utilisation du méthotrexate avec des pénicillines doit être étroitement surveillée.
L'augmentation potentielle de l'hépatotoxicité liée à la co-administration de méthotrexate avec d'autres agents hépatotoxiques n'a pas été évaluée. Dans de tels cas, cependant, une hépatotoxicité a été rapportée. Par conséquent, les patients sous méthotrexate qui prennent d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple, léflunomide, azathioprine, rétinoïdes, sulfasalazine) doivent être étroitement surveillés afin de détecter un risque accru d'hépatotoxicité.
Le méthotrexate peut diminuer la clairance de la théophylline; les taux de théophylline doivent être surveillés en cas de co-administration avec le méthotrexate.
Il a été rapporté que l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole a, dans de rares cas, entraîné une augmentation de la suppression de la moelle osseuse chez les patients traités par méthotrexate, probablement en raison d'une diminution de la sécrétion tubulaire et/ou d'un effet antipholique additif.
Le méthotrexate augmente les taux plasmatiques de mercaptopurines. L'association du méthotrexate et de la mercaptopurine peut donc nécessiter un ajustement posologique.
Les préparations de vitamines qui contiennent de l'acide folique ou des dérivés peuvent réduire la réponse au méthotrexate administré par voie systémique, cependant, les états de carence en folate peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate. Des doses élevées de leucovorine peuvent réduire l'efficacité du méthotrexate administré par voie intrathécale.
Le méthotrexate, administré en même temps que la radiothérapie, peut augmenter le risque de nécrose et d'ostéonécrose des tissus mous.
Le méthotrexate administré en concomitance avec la cytarabine peut augmenter le risque d'effets indésirables neurologiques graves, notamment céphalées, paralysie, coma et épisodes de type accident vasculaire cérébral (voir rubrique 4.4. « Mises en garde spéciales et précautions d'emploi »).
Ciprofloxacine : le transport dans les tubules rénaux est diminué par la ciprofloxacine ; l'utilisation du méthotrexate avec ce médicament doit être étroitement surveillée.
Effets de la nourriture
La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est réduite par les aliments, en particulier le lait et ses dérivés.
04.6 Grossesse et allaitement
Voir rubriques 4.3 et 4.4.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Certains effets mentionnés dans la rubrique 4.8 tels que les vertiges et la fatigue peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Les effets secondaires les plus fréquents sont : stomatite ulcéreuse, leucopénie, nausées et gêne abdominale. Les autres effets indésirables fréquemment rapportés sont : sensations de malaise et de fatigue excessive, frissons et fièvre, vertiges, résistance moindre aux infections. La gravité et l'incidence des effets secondaires aigus sont généralement liées à la posologie et à la fréquence d'administration.
D'autres effets secondaires possibles sont énumérés ci-dessous.
Peau: rash érythémateux, érythème polymorphe, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, nécrose cutanée, dermatite exfoliative, ulcération cutanée, prurit, urticaire, photosensibilité, changements de pigmentation, alopécie, ecchymose, télangiectasie, acné, furonculose, apparition de nodules.
Troubles du système lymphatique et du sang: diminution de l'activité de la moelle osseuse, suppression de l'hématopoïèse, leucopénie, pancytopénie, neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose, éosinophilie, anémie, hypogammaglobulinémie, hémorragies à divers endroits, septicémie, anémie aplasique, lymphadénopathie réversible et troubles lymphoprolifératifs (y compris).
Troubles du métabolisme et de la nutrition: Diabète.
Système digestif: pancréatite, entérite, gingivite, pharyngite, stomatite, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, hématémèse, méléna, ulcère gastro-intestinal et hémorragie, toxicité hépatique entraînant une atrophie hépatique aiguë, nécrose, dégénérescence graisseuse, fibrose chronique ou cirrhose, hépatite aiguë, diminution des taux d'albumine sérique, augmentation des enzymes hépatiques, insuffisance hépatique.
Système urogénital: néphropathie sévère / insuffisance rénale, azotémie, cystite, hématurie, modifications de l'ovogenèse ou de la spermatogenèse, oligospermie transitoire, troubles menstruels, leucorrhée, pertes vaginales, dysurie, stérilité, avortement, malformations fœtales, perte de libido, impuissance, infertilité.
Troubles du système nerveux: maux de tête, somnolence, vision trouble, troubles de la parole incluant dysarthrie et aphasie, leucoencéphalopathie (après administration orale), hémiparésie, parésie et convulsions (après administration parentérale uniquement). Un dysfonctionnement cognitif transitoire, des altérations de l'humeur, des sensations inhabituelles de la tête, des épisodes de leucoencéphalopathie, d'encéphalopathie (après administration parentérale uniquement) ont été rapportés avec les schémas thérapeutiques à faible dose. L'aphasie, l'hémiparésie, la parésie et les convulsions, si elles sont détectées, sont généralement liées à une hémorragie ou à des complications intraveineuses. -cathétérisme artériel Des convulsions, une parésie, une augmentation de la pression du liquide céphalo-rachidien ont été observées après administration intrathécale.
Troubles du système immunitaire: réactions anaphylactoïdes, hypogammaglobulinémie.
Système cardio-circulatoire :péricardite, épanchement péricardique, hypotension et événements thromboemboliques (y compris thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite et embolie pulmonaire), vascularite.
Infections et infestations : Des cas d'infections opportunistes, y compris fatales, ont été rapportés chez des patients recevant un traitement par méthotrexate pour des maladies néoplasiques et non néoplasiques. L'infection la plus fréquente était la pneumonie, y compris la pneumonie à Pneumocystis carinii. Les autres infections signalées comprennent la nocardiose, l'histoplasmose, la cryptococcose, le zona, l'hépatite à Herpes simplex et l'herpès simplex disséminé, la septicémie mortelle, les infections à cytomégalovirus, y compris la pneumonie à cytomégalovirus, la réactivation de l'infection par l'hépatite B, l'aggravation de l'infection par l'hépatite C.
Troubles psychiatriques:changements d'humeur, dysfonctionnement cognitif transitoire.
Appareil oculaire: conjonctivite, modifications sévères de la vision d'étiologie inconnue, cécité temporaire / perte de vision, vision floue.
Tumeurs bénignes et malignes (y compris les formes kystiques et les polypes) : lymphomes, y compris lymphome réversible, syndrome de lyse tumorale (uniquement après administration parentérale).
Grossesse, période périnatale et puerpéralité :anomalies fœtales, mort fœtale, avortement.
Système respiratoire: fibrose pulmonaire; pneumonie interstitielle, y compris la mort, épanchement pleural ; une maladie pulmonaire obstructive chronique, une alvéolite, une pharyngite se sont occasionnellement produites.
Autres effets secondaires: arthralgie/myalgie, altérations métaboliques, diabète, ostéoporose, protéinurie, nécrose et ostéonécrose des tissus mous, atypie cellulaire de divers tissus, érosions douloureuses des plaques psoriasiques, fractures de stress. Des réactions anaphylactoïdes et des morts subites ont également été rapportées.
Effets indésirables dans les études sur l'arthrite juvénile polyarticulaire
L'incidence approximative des événements indésirables rapportés chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile polyarticulaire traités par des doses orales hebdomadaires de méthotrexate (5 à 20 mg/m2/semaine ou 0,1 à 1,1 mg/kg/semaine) est indiquée ci-dessous (pratiquement tous les patients recevaient des médicaments anti-inflammatoires en même temps, et certains prenaient également de petites doses de corticostéroïdes : élévation des tests de la fonction hépatique 14 % ; réactions gastro-intestinales (c.-à-d. nausées, vomissements, diarrhée) 11 % ; stomatite 2 % ; leucopénie 2 % ; % ; alopécie 0,5 % ; vertiges 0,2 % et éruptions cutanées 0,2 %. Bien qu'il existe une expérience avec des doses allant jusqu'à 30 mg/m2/semaine dans l'arthrite juvénile polyarticulaire, les données publiées pour les doses supérieures à 20 mg/m2/semaine sont trop limitées pour fournir estimations fiables de l'incidence des événements indésirables.
04.9 Surdosage
Dans l'expérience post-commercialisation, des cas de surdosage de méthotrexate sont survenus généralement avec l'administration orale et intrathécale, bien que des cas de surdosage avec l'administration intraveineuse et intramusculaire aient été rapportés.
Des cas de surdosage, parfois mortels, ont été rapportés en raison d'une prise journalière incorrecte au lieu d'une prise hebdomadaire. Dans ces cas, les symptômes fréquemment rapportés sont des réactions hématologiques et gastro-intestinales.
Les cas de surdosage, avec prise orale, sont dus à une mauvaise prise journalière de la dose hebdomadaire (dose unique ou réfractée). Les symptômes fréquemment rapportés à la suite de surdosages par voie orale incluent ceux rapportés pour les doses pharmacologiques, en particulier les réactions gastro-intestinales et hématologiques. Par exemple, leucopénie, thrombocytopénie, anémie, pancytopénie, myélosuppression, mucite, stomatite, ulcérations buccales, nausées, vomissements, ulcérations gastro-intestinales et saignements gastro-intestinaux. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été signalé. Des décès par surdose ont été signalés. Des événements tels que sepsis ou choc septique, insuffisance rénale et anémie aplasique ont également été rapportés dans ces cas.
Les symptômes d'un surdosage en méthotrexate intrathécal sont généralement neurologiques, notamment des maux de tête, des nausées et des vomissements, des convulsions ou des convulsions et une encéphalopathie toxique aiguë. Dans certains cas, aucun symptôme n'a été signalé. Des cas de décès dus à des surdoses administrées par voie intrathécale ont été signalés. Une hernie cérébelleuse associée à une augmentation de la pression intracrânienne et une encéphalopathie toxique aiguë ont également été rapportées dans ces cas.
Il existe dans la littérature des cas de surdosage dans lesquels un traitement intraveineux et intrathécal de carboxypeptidase G2 a été utilisé pour accélérer la clairance du méthotrexate.
Suspendre ou réduire la dose au premier signe d'ulcération ou de saignement, de diarrhée ou de dépression marquée du système hématopoïétique.
Le folinate de calcium est indiqué pour réduire la toxicité et contrer les effets d'un surdosage de méthotrexate administré par inadvertance. L'administration de folinate de calcium doit être commencée le plus rapidement possible. Au fur et à mesure que l'intervalle entre l'administration du méthotrexate et le début du traitement par le folinate de calcium augmente, son activité de neutralisation de la toxicité diminue.
Le folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate, permet de neutraliser les effets toxiques exercés par l'antimétabolite sur le système hématopoïétique et sur les muqueuses du système digestif. Dans son rôle d'antidote, le folinate de calcium est utilisé à différentes posologies en fonction de l'effet clinique à obtenir. En cas de surdosage accidentel, le folinate de calcium pour perfusion intraveineuse est recommandé pour obtenir un effet compétitif (jusqu'à 100 mg dans les 12 heures). ) ; pour obtenir un effet biochimique métabolique, le folinate de calcium est recommandé par voie intramusculaire (10-12 mg toutes les 6 heures pour 4 doses) ou par voie orale (15 mg toutes les 6 heures pour 4 doses).
En cas d'administration accidentelle, le folinate de calcium doit être administré à des doses égales ou supérieures à celles du méthotrexate dans la première heure ; l'administration de folinate de calcium par la suite est moins efficace. La surveillance de la concentration sérique de méthotrexate est essentielle pour déterminer la dose optimale et la durée du traitement par le folinate de calcium.
En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation des urines peuvent être nécessaires pour éviter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Ni l'hémodialyse ni la dialyse péritonéale n'ont amélioré l'élimination du méthotrexate. Cependant, une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec l'utilisation d'une hémodialyse intermittente avec un dialyseur à haut débit.
Un surdosage intrathécal accidentel peut nécessiter un soutien systémique intensif, des doses élevées de folinate de calcium, une diurèse alcaline et un drainage rapide du LCR, ainsi qu'une perfusion ventriculo-lombaire.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasique et antirhumatismal
Code ATC : L01BA01
Le méthotrexate est un antagoniste compétitif de l'acide folique.Le mécanisme d'action du méthotrexate au niveau moléculaire est triple : déplétion en folate intracellulaire par inactivation de la dihydrofolicoréductase ; inhibition directe de la thymidylatosynthétase; inhibition des enzymes folate-dépendantes impliquées dans la néosynthèse des purines. Il se lie fortement mais de manière réversible à la dihydrofolicoréductase, inhibant ainsi la conversion enzymatique de l'acide folique en tétrahydrofolique. Cet arrêt enzymatique conduit à un épuisement des folates réduits nécessaires au transfert des unités monocarbonées dans de nombreuses réactions biochimiques impliquant la biosynthèse de l'acide thymidyle ( nucléotide spécifique de l'ADN) et l'acide inosinique précurseur des purines nécessaires à la synthèse de l'ADN et de l'ARN. Cependant, l'inhibition de la synthèse de l'acide thymidyle est le mécanisme le plus important de la cytotoxicité du méthotrexate. Par conséquent, le méthotrexate interfère avec la synthèse et la réparation de l'ADN et la réplication cellulaire. Le mécanisme d'action du Méthotrexate est étroitement lié au cycle cellulaire, agissant surtout lors de la synthèse de l'ADN en phase S ; en fait, les cellules à multiplication rapide avec une fraction de croissance élevée (cellules en cycle) sont les plus sensibles aux effets cytotoxiques du méthotrexate. Les tissus en prolifération active tels que les cellules cancéreuses, les cellules de la moelle osseuse, les cellules embryonnaires, les muqueuses buccales et intestinales et les cellules de la vessie sont généralement plus sensibles à cet effet que le méthotrexate. Lorsque la prolifération cellulaire dans les tissus tumoraux est supérieure à celle de la plupart des tissus normaux, le méthotrexate peut nuire à la croissance tumorale sans causer de dommages irréversibles aux tissus normaux.
Le méthotrexate à haute dose, suivi d'un traitement de secours par le folinate de calcium, est utilisé dans le cadre du traitement des patients atteints d'ostéosarcome non métastatique. Des preuves plus récentes suggèrent que des doses élevées de méthotrexate peuvent également surmonter la résistance au méthotrexate causée par des mécanismes de transport actif altérés, une diminution de l'affinité de la dihydrofolate réductase pour le méthotrexate, une augmentation des niveaux de dihydrofolate réductase en raison du gène d'amplification ou une diminution de la polyglutamation du méthotrexate. Le mécanisme d'action actuel est inconnu.Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le mécanisme d'action précis du méthotrexate est inconnu. Le méthotrexate est utilisé à la fois en monothérapie et en association avec d'autres thérapies.
De faibles doses de méthotrexate sont capables d'arrêter les myéloblastes leucémiques en phase S pendant environ 20 heures alors qu'ils ne sont pas actifs sur les cellules en phase G1, G2 ou M. Des doses plus élevées de méthotrexate (> 30 mg / m2) arrêtent les myéloblastes en phase S pendant plus plus de 48 heures et ralentir le passage des cellules de la phase G2 à la phase S.
Le méthotrexate inhibe également la synthèse des protéines car les folates réduits agissent comme cofacteurs pour l'interconversion des acides aminés glycine en sérine et homocystéine en méthionine. C'est peut-être le mécanisme qui explique l'action du méthotrexate à forte dose dans l'arrêt des cellules en phase G1. La folicoréductase est une cible secondaire lorsque la concentration intracellulaire de méthotrexate est élevée ; en effet, dans ces conditions particulières, la néosynthèse de la thymidylatosynthétase et de la purine deviennent des cibles privilégiées et c'est cette lésion chimique responsable de la cytolyse immédiate.
En effet, la folicoréductase représente un « récepteur de haute affinité » pour le méthotrexate tandis que les enzymes impliquées dans la biosynthèse des purines et la thymidylatosynthétase se comportent comme des « récepteurs de faible affinité ».
Le mécanisme d'action précis dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde est inconnu. Le méthotrexate est utilisé à la fois seul et en association avec d'autres types de chirurgie. Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate est classé parmi les médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Chez l'adulte, l'absorption orale est dose-dépendante.
Chez le patient à jeun, le pic sanguin du méthotrexate administré par voie orale est atteint en 1 à 2 heures. Déjà 30" après son administration il peut être retrouvé dans le sang. La clairance plasmatique du méthotrexate montre un pic immédiat et diminue donc selon une courbe triphasique avec une demi-vie dans la première phase d'environ 45", correspondant à la phase de distribution ; la demi-vie de la deuxième phase est variable entre 2 et 3 heures et correspond à la clairance rénale, la demi-vie de la phase finale est de 8 à 12 heures ; la prolongation de cette phase représente un effet combiné de la libération des compartiments cellulaires, de la circulation entéro-hépatique et de la réabsorption des tubules rénaux. Après administration intrathécale, intramusculaire ou intrapéritonéale, le pic sanguin se produit en 15-30". Lorsque le médicament est administré par voie intrathécale, il quitte le liquide céphalorachidien assez lentement et les taux plasmatiques sont maintenus 2 ou 3 fois plus longtemps qu'après administration IV. Par conséquent, l'administration intrathécale peut entraîner une plus grande toxicité que l'administration parentérale.
À des doses de 30 mg/m2 ou moins, le méthotrexate est généralement bien absorbé avec une biodisponibilité moyenne d'environ 60 %. L'absorption de doses supérieures à 80 mg/m2 est nettement moindre, probablement en raison d'un effet de saturation.
Même chez les patients leucémiques pédiatriques, l'absorption orale du méthotrexate est dose-dépendante et a été rapportée comme très variable (23 % à 95 %). Une différence de 20 fois entre le pic le plus élevé et le plus bas (Cmax) a été rapportée. : 0,11 à 2,3 micromolaires après une dose de 20 mg/m2).
Une variabilité interindividuelle importante a également été observée pour le temps de pic de concentration (Tmax de 0,67 à 4 heures après une dose de 15 mg/m2) et la fraction de dose absorbée. L'absorption de doses supérieures à 40 mg/m2 a été signalée comme étant significativement inférieure à celle de doses plus faibles.
Comme chez les patients pédiatriques leucémiques, une grande variabilité interindividuelle des concentrations plasmatiques de méthotrexate a été rapportée chez les patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile polyarticulaire.Après administration orale de méthotrexate à des doses de 6,4 à 11,2 mg/m2/semaine chez des patients pédiatriques atteints d'arthrite juvénile polyarticulaire, les concentrations plasmatiques moyennes étaient de 0,59 micromole (intervalle 0,03 à 1, 40) à 1 heure, 0,44 micromole (intervalle de 0,01 à 1,00 ) à 2 heures et 0,29 micromole (intervalle de 0,06 à 0,58) à 3 heures. Chez les patients pédiatriques recevant du méthotrexate pour une leucémie lymphatique aiguë (6,3 à 30 mg/m2) ou une arthrite juvénile polyarticulaire (3,75 à 26,2 mg/m2), il a été rapporté que la demi-vie terminale varie de 0,7 à 5,8 heures ou de 0,9 à 2,3 heures respectivement. .
Liaison aux protéines plasmatiques:
De 50 à 70 % du méthotrexate administré se lie de manière réversible aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Dans les liquides interstitiels, en revanche, la liaison aux protéines est faible, allant de 0 à 17 %. la quantité de Méthotrexate libre (extracellulaire) et par conséquent sur la pénétration intracellulaire ainsi que sur la clairance rénale De nombreux médicaments tels que les salicylates, les sulfamides, le PABA, la phénylbutazone, etc. sont en compétition pour ce lien.
Volumes de distribution apparente, diffusion tissulaire:
Après administration intraveineuse, le méthotrexate est rapidement distribué dans un volume égal à 18 % du poids corporel, correspondant à l'espace extracellulaire et donc dans un volume égal à 76 % du poids corporel, correspondant à l'eau totale de l'organisme. Le méthotrexate est concentré dans le foie avec un rapport foie/plasma de 4 après 3 heures et de 8 après 24 heures d'administration i.v.. de 80 mg/m2. Le médicament est concentré dans la vésicule biliaire jusqu'à > 1000 fois le taux plasmatique, sécrété avec la bile, et finalement réabsorbé, en partie, par la muqueuse intestinale. La diffusion du méthotrexate dans les espaces sous-arachnoïdiens, dans la cavité pleurale et péritonéale se produit lentement et avec des caractéristiques similaires au transport passif. Si ces « tiers espaces » sont pathologiquement dilatés, comme dans le cas d'un épanchement ascitique ou pleural, ils peuvent agir comme une réserve et prolonger la persistance du méthotrexate dans le compartiment plasmatique. Les rapports de concentration plasmatique du méthotrexate par rapport au : lait, larmes, liqueur et salive sont respectivement de 20/1, 33/1, 300/1. Les tissus où le méthotrexate se localise préférentiellement sont : le tubule proximal du néphron, l'épithélium intestinal et les hépatocytes.Le mécanisme de pénétration du méthotrexate dans les cellules normales et néoplasiques est actif, médié par le transporteur membranaire et donc avec dépense d'énergie.Le méthotrexate entre en compétition avec folate réduit pour le transport actif à travers la membrane cellulaire au moyen d'un processus médié par un seul transporteur actif.À des concentrations sériques supérieures à 100 micromolaires, la diffusion passive devient la principale voie par laquelle ils peuvent être atteints des concentrations intracellulaires efficaces.Chez les chiens, les concentrations de méthotrexate dans le liquide synovial après administration orale étaient plus élevés dans les articulations enflammées que dans les articulations non enflammées.Bien que les salicylates n'interfèrent pas avec cette propagation, un traitement antérieur avec la prednisone a réduit la propagation dans les articulations inférieures. ammate au niveau des non enflammés. L'absorption du médicament par les myéloblastes chez les sujets sains et les leucémiques se produit avec une certaine lenteur et prend de 1 à 4 heures avant qu'un équilibre ne s'établisse. Des concentrations plus élevées de méthotrexate sont atteintes dans les tissus tumoraux que dans les tissus sains.
Cinétique de passage de la barrière hémato-encéphalique :
La barrière hémato-encéphalique obstrue l'entrée dans le SNC du méthotrexate administré par voie systémique. Le méthotrexate à dose thérapeutique ne pénètre pas la barrière hémato-encéphalique lorsqu'il est administré par voie orale ou parentérale. Des concentrations élevées de méthotrexate dans le liquide céphalorachidien peuvent être obtenues par administration intrathécale. Le rapport du LCR aux concentrations plasmatiques est de 0,02 à 0,05. A fortes doses, 50 mg/kg de méthotrexate, la concentration dans le LCR atteint 7 x 10-6 M/l (après 6 heures de perfusion), alors que pour des doses égales à 100 mg/kg elle est 3 x 10-6 M/l. Après administration intrathécale de Méthotrexate, le médicament quitte lentement ce compartiment pour passer en circulation selon une cinétique bimodale : les deux demi-vies a et b sont respectivement de 1,7 et 6,6 heures. la durée de vie b est prolongée à 7,3 heures lorsque l'acétazolamide est administré simultanément, à 7,7 heures lorsque le probène est administré cid (2 500 mg) ou à 7,9 heures en présence d'hypertension intracrânienne.
Voie et cinétique d'élimination:
Le méthotrexate est éliminé dans les urines, les fèces et la bile ; la clairance plasmatique du méthotrexate est d'environ 110 mg/min/m2, dont plus de 90 % est due à l'émonctoire rénal (lorsque la fonction rénale est intacte) Environ 43 % de la dose administrée apparaît dans les urines dans la première heure Près de la moitié d'une dose administrée par voie IV est excrétée sous forme inchangée dans les urines dans les 6 heures suivant l'administration ; ce pourcentage s'élève à 90 % dans les 24 heures et à 95 % dans les 30 heures. L'élimination rénale du médicament ainsi que par filtration glomérulaire se produit principalement par sécrétion tubulaire active . Moins de 2 % d'une dose administrée par voie i.v. il est excrété dans les selles. Si l'administration a lieu par voie orale, l'excrétion fécale est proportionnelle à la dose administrée (par rapport aux taux d'absorption intestinale) avec des valeurs comprises entre : 4,6% d'une dose totale de 30 mg/m2 et 28,6% d'une dose totale de 80 mg / m2 Une clairance médicamenteuse retardée peut survenir en présence de « troisièmes réserves d'espace » comme dans le cas d'épanchements pleuraux ou péritonéaux importants.
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination et dépend de la dose et de la voie d'administration. Avec l'administration IV, 80 à 90 % de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines dans les 24 heures. L'excrétion biliaire est limitée à environ 10 % ou moins de la dose administrée. Une circulation entérohépatique du méthotrexate a été émise.
L'excrétion rénale s'effectue par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Une insuffisance rénale, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments tels que des acides organiques faibles qui subissent également une sécrétion tubulaire, peuvent augmenter considérablement les taux sériques de méthotrexate. Une excellente corrélation a été rapportée entre Clairance du méthotrexate et clairance de la créatinine endogène. Les taux de clairance du méthotrexate varient considérablement et diminuent généralement à des doses élevées. La clairance retardée du médicament a été identifiée comme l'un des principaux facteurs responsables de la toxicité du méthotrexate. Il a été émis l'hypothèse que la toxicité du méthotrexate pour les tissus normaux dépend davantage de la durée d'exposition au médicament que des niveaux maximaux atteints.Quand un patient présente un retard d'élimination du médicament en raison d'une insuffisance rénale, d'une diffusion dans le troisième espace ou d'autres causes, les concentrations sériques de méthotrexate peuvent rester élevées pendant des périodes prolongées.
La toxicité potentielle des schémas thérapeutiques à forte dose ou de l'excrétion retardée est réduite par l'administration de folinate de calcium au cours de la phase finale d'élimination du méthotrexate du plasma.
Métabolisme:
Après absorption, le méthotrexate est converti par métabolisme intracellulaire et hépatique en formes polyglutamates qui peuvent ensuite être reconverties en méthotrexate par hydrolase. Ces polyglutamates agissent comme inhibiteurs de la dihydrofolate réductase et de la thymidylate synthase. De petites quantités de polyglutamate Le méthotrexate peuvent rester dans les tissus pendant une période prolongée. La rétention et l'action pharmacologique prolongée dues à ces métabolites actifs varient selon les types de cellules, de tissus et de tumeurs. Une petite quantité de conversion en 7-hydroxyméthotrexate peut se produire aux doses couramment prescrites. L'accumulation de ce métabolite peut devenir importante aux doses élevées utilisées pour le sarcome ostéogénique. La solubilité dans l'eau du 7-hydroxyméthotrexate est 3 à 5 fois inférieure à celle du méthotrexate. Le méthotrexate est partiellement métabolisé par la flore intestinale après administration orale.
Environ 6 % d'une dose administrée i.v. et 35 % d'une dose administrée par voie orale sont métabolisés en 7-hydroxy-méthotrexate dans la circulation entérohépatique, par l'action d'une aldéhyde oxydase, et en acide 2,4 diamino-N10-méthylptéroïque (DAMPA) par l'action de la flore bactérienne intestinale . Ces métabolites ont été isolés et identifiés dans le plasma et l'urine des patients, tandis que des dérivés polyglutamates du méthotrexate ont été trouvés dans le foie. Le 7-hydroxy-méthotrexate serait responsable de la néphrotoxicité du médicament utilisé à fortes doses en raison de sa faible solubilité dans l'eau.
Demi-vie : La demi-vie terminale rapportée pour le méthotrexate est d'environ 3 à 10 heures pour les patients recevant un traitement contre la polyarthrite rhumatoïde ou un traitement anticancéreux à faible dose (moins de 30 mg/m2). Pour les patients recevant de fortes doses de méthotrexate, la demi-vie terminale est de 8 à 15 heures.
Chez les patients pédiatriques recevant du méthotrexate pour une leucémie lymphoïde aiguë (6,3 à 30 mg/m2) ou une arthrite juvénile polyarticulaire (3,75 à 26,2 mg/m2), il a été rapporté que la demi-vie terminale varie de 0,7 à 5,8 heures ou de 0,9 à 2,3 heures respectivement. .
Effets de la nourriture
La biodisponibilité du méthotrexate administré par voie orale est réduite par les aliments, en particulier le lait et ses dérivés.
05.3 Données de sécurité précliniques
La DL50 chez la souris était de 94 + 9 mg/kg pour l'administration i.p ; il était plutôt égal à 180 + 45 mg/kg lorsqu'il est administré par voie orale.
Chez le rat, la DL50 était variable entre 6 et 25 mg/kg pour i.p.
Lorsque le méthotrexate est administré à des rates du 14e au 18e jour de gestation, il peut induire : une perte de poids maternelle, une résorption, un avortement ou une hypotrophie du fœtus. Le médicament peut induire une interruption de grossesse chez diverses espèces animales telles que : souris, rats, lapins.De l'anorexie, des diarrhées aqueuses et des saignements vaginaux ont parfois été observés chez les animaux recevant le médicament à des doses répétées supérieures à 0,5 mg/kg, alors qu'avec des doses uniques de 1,6 mg / kg aucun effet de ce type n'a été trouvé. Le méthotrexate, comme la plupart des médicaments anticancéreux et immunosuppresseurs, a montré des propriétés cancérigènes chez les animaux dans des conditions expérimentales particulières.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Comprimés de méthotrexate 2,5 mg: amidon, lactose monohydraté, stéarate de magnésium.
Méthotrexate 5 mg poudre pour solution injectable: chlorure de sodium, hydroxyde de sodium.
Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 7,5 mg/ml solution injectable: chlorure de sodium, hydrate de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 10 mg/1,33 ml solution injectable: chlorure de sodium, hydrate de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 15 mg/2 ml solution injectable: chlorure de sodium, hydrate de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
Méthotrexate 20 mg/2,66 ml solution injectable: chlorure de sodium, hydrate de sodium, eau pour préparations injectables.
Ne contient aucun conservateur.
06.2 Incompatibilité
Le méthotrexate est compatible avec : le dextrose dans le lactate de Ringer, le dextrose dans le Ringer, le dextrose dans le chlorure de sodium, le dextrose dans l'eau, le lactate de Ringer, le chlorure de sodium.
Le méthotrexate ne doit pas être administré avec d'autres médicaments dans la même perfusion.
06.3 Durée de validité
Comprimés de méthotrexate : 5 ans.
Poudre lyophilisée de méthotrexate : 2 ans.
Méthotrexate solution injectable : 2 ans.
La date de péremption fait référence au produit dans un emballage intact, correctement stocké.
06.4 Précautions particulières de conservation
Comprimés et poudre pour solution injectable :
Conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Protéger de la lumière et de l'humidité.
Solutions injectables :
A conserver à une température ne dépassant pas 25°C, dans l'emballage d'origine.
Protéger de la lumière. Ne pas congeler.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Comprimés de méthotrexate :
Blister PVC / aluminium
-emballage contenant 25 comprimés de 2,5 mg
-emballage contenant 100 comprimés de 2,5 mg
Poudre de méthotrexate pour solution injectable :
Flacon en verre de type III - Bouchon en caoutchouc pour poudre lyophilisée avec bouchon en aluminium.
- 1 flacon de 5mg
Méthotrexate solution injectable :
Seringue préremplie en verre incolore de type I - disque d'étanchéité et bouchon poussoir en caoutchouc butyle sans 2-mercaptobenzothiazole, aiguille stérile et piston en polypropylène :
- 4 seringues préremplies à usage unique de 7,5 mg/1 ml
- 4 seringues préremplies jetables 10 mg/1,33 ml
- 4 seringues préremplies à usage unique de 15 mg/2 ml
- 4 seringues préremplies à usage unique 20 mg/2,66 ml
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Comprimés de méthotrexate
Il n'y a pas de mode d'emploi particulier.
Poudre de méthotrexate pour solutions injectables
Préparation des solutions :
La poudre de méthotrexate pour solutions injectables doit être reconstituée immédiatement avant utilisation avec de l'eau pour préparations injectables en utilisant 2 ml d'eau pour le flacon de 5 mg.
La solution résultante contient 2,5 mg par ml.
Les flacons sont à usage unique.
Si un précipité se forme, la solution doit être jetée.
Ne pas administrer le méthotrexate avec d'autres médicaments dans la même perfusion.
Solution de méthotrexate injectable
Seringue jetable préremplie - Jeter après utilisation dans les poubelles appropriées pour l'élimination des médicaments.Ne pas utiliser de solution résiduelle.
Ne pas utiliser si la solution est trouble ou avec des dépôts.
Ne pas utiliser si l'emballage contenant la seringue et les accessoires est endommagé ou n'est pas intact.
Eviter le contact de la solution avec la peau ou les muqueuses.
En cas de contact accidentel, laver la zone touchée avec beaucoup d'eau.
Les personnes qui sont en contact avec des médicaments anticancéreux ou qui travaillent dans des zones où ces médicaments sont utilisés peuvent être exposées à ces agents soit par contact avec l'air, soit par contact direct avec des objets contaminés. Les effets potentiels sur la santé peuvent être réduits en respectant les procédures institutionnelles, les directives publiées et les réglementations locales concernant la préparation, l'administration, le transport et l'élimination des médicaments dangereux. Il n'y a pas d'accord général sur le fait que toutes les procédures recommandées dans les lignes directrices sont nécessaires et appropriées.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
WYETH LEDERLE S.p.A. Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Méthotrexate 2,5 mg comprimés - 25 comprimés : A.I.C. 019888015
Méthotrexate 2,5 mg comprimés - 100 comprimés : A.I.C. 019888027
Méthotrexate 5 mg poudre pour solution injectable : 1 flacon A.I.C. 019888039
Méthotrexate 7,5 mg/ml solution injectable
4 seringues préremplies jetables A.I.C. 019888116
Méthotrexate 10 mg/1,33 ml solution injectable
4 seringues préremplies jetables A.I.C. 019888128
Méthotrexate 15 mg/2 ml solution injectable
4 seringues préremplies jetables A.I.C. 019888130
Méthotrexate 20 mg/2,66 ml solution injectable
4 seringues préremplies jetables A.I.C. 019888142
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Méthotrexate 2,5 mg comprimés - 25 comprimés : mai 1989 / juin 2010
Méthotrexate 2,5 mg comprimés - 100 comprimés : mai 1989 / juin 2010
Méthotrexate 5 mg poudre pour solution injectable : mai 1962 / juin 2010
Méthotrexate 7,5 mg/ml solution injectable : juillet 2001 / juin 2010
Méthotrexate 10 mg/1,33 ml solution injectable : juillet 2001 / juin 2010
Méthotrexate 15 mg/2 ml solution injectable : juillet 2001 / juin 2010
Méthotrexate 20 mg/2,66 ml solution injectable : juillet 2001 / juin 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Mai 2012
