Ingrédients actifs : Tacrolimus
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg gélules
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg gélules
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg gélules
Pourquoi le tacrolimus est-il utilisé - Médicament générique ? Pourquoi est-ce?
Le tacrolimus appartient à un groupe de médicaments appelés immunosuppresseurs. Après une greffe d'organe (par exemple, foie, rein ou cœur), le système de défense de votre corps essaiera de rejeter le nouvel organe. Le tacrolimus est utilisé pour prévenir le rejet d'organes récemment transplantés.
Le tacrolimus peut également être prescrit pour traiter le rejet d'organe transplanté.Si vous prenez des médicaments pour prévenir le rejet et qu'ils ne sont pas suffisamment efficaces, votre médecin peut modifier votre traitement en commençant un traitement par tacrolimus.
Le tacrolimus est souvent utilisé en association avec d'autres médicaments qui suppriment également le système immunitaire.
Contre-indications Quand Tacrolimus ne doit pas être utilisé - Médicament générique
Ne prenez jamais Tacrolimus Accord Healthcare :
- si vous êtes allergique au tacrolimus ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
- si vous êtes allergique aux antibiotiques macrolides, par ex. érythromycine, clarithromycine, iosamycine.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Tacrolimus - Médicament générique
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Tacrolimus Accord Healthcare :
- Vous devrez prendre du tacrolimus tous les jours jusqu'à ce que vous ayez besoin d'une immunosuppression pour éviter le rejet de votre organe transplanté. Restez en contact régulier avec votre médecin.
- Pendant la période de traitement par Tacrolimus Accord Healthcare, votre médecin peut décider d'effectuer périodiquement une série de tests (y compris des tests sanguins, urinaires, cardiaques, visuels et neurologiques).Ces tests sont normaux et nécessaires pour s'assurer que votre médecin peut déterminer la dose de tacrolimus la plus appropriée pour vous.
- Ne prenez pas de remèdes à base de plantes, par ex. Le millepertuis (Hypericum perforatum) ou tout autre médicament à base de plantes, car ils peuvent affecter l'action du tacrolimus et donc la dose que vous devez prendre. En cas de doute, contactez votre médecin avant de prendre tout médicament à base de plantes.
- Si vous avez des problèmes de foie ou si vous avez déjà eu une maladie pouvant affecter votre foie, veuillez en informer votre médecin car cela peut affecter la dose de Tacrolimus Accord Healthcare que vous recevez.
- Si vous souffrez de diarrhée depuis plus d'une journée, veuillez en informer votre médecin, car la dose de Tacrolimus Accord Healthcare que vous recevez devra peut-être être ajustée.
- Pendant que vous prenez Tacrolimus Accord Healthcare, limitez votre exposition au soleil et aux rayons ultraviolets pendant que vous prenez Tacrolimus Accord Healthcare en portant des vêtements de protection qui couvrent complètement votre corps et en appliquant un écran solaire à indice de protection élevé. Il doit le faire en raison du risque possible de modifications du cancer de la peau pendant le traitement immunosuppresseur.
- Si vous devez vous faire vacciner, informez-en votre médecin à l'avance. Votre médecin vous recommandera la meilleure solution.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet du Tacrolimus - Médicament générique
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Le tacrolimus ne doit pas être pris avec la cyclosporine.
Les taux de tacrolimus dans le sang peuvent être modifiés par la prise d'autres médicaments, et les taux d'autres médicaments dans le sang peuvent être modifiés par la prise de tacrolimus. Par conséquent, il peut être nécessaire d'augmenter ou de diminuer la dose de tacrolimus. En particulier, vous devez informer votre médecin si vous prenez ou avez pris récemment des médicaments contenant des principes actifs, tels que :
- médicaments antifongiques et antibiotiques (en particulier ceux appelés antibiotiques macrolides) pour traiter les infections, tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le clotrimazole, l'érythromycine, la clarithromycine, l'iosamycine et la rifampicine
- Inhibiteurs de la protéase du VIH, par exemple le ritonavir
- oméprazole ou lansoprazole, pour le traitement des ulcères d'estomac
- traitements hormonaux avec éthinylestradiol (comme la pilule contraceptive) ou danazol
- médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle, tels que la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem et le vérapamil
- médicaments appelés «statines» pour le traitement des taux élevés de cholestérol et de triglycérides
- médicaments antiépileptiques, phénobarbital et phénytoïne
- les corticoïdes prednisolone et méthylprednisolone
- l'antidépresseur néfadozone
- Millepertuis (Hypericum perforatum) ou autres médicaments à base de plantes (voir Mises en garde et précautions)
- médicaments antiémétiques, utilisés pour traiter les nausées et les vomissements (par exemple métoclopramide)
- cisapride ou antiacide d'hydroxyde de magnésium et d'aluminium, utilisé pour traiter les brûlures d'estomac.
Informez votre médecin à l'avance si vous prenez ce médicament, si vous devez vous faire vacciner.
Informez votre médecin si vous prenez (ou prenez) de l'ibuprofène, de l'amphotéricine B ou des médicaments antiviraux (tels que l'aciclovir). Ces médicaments peuvent aggraver les troubles des reins et du système nerveux lorsqu'ils sont pris avec Tacrolimus Accord Healthcare.
Pendant le traitement par Tacrolimuns Accord Healthcare, vous devez informer votre médecin si vous utilisez des suppléments de potassium ou des diurétiques d'épargne potassique (certains diurétiques tels que l'amiloride, le triamtérène ou la spironolactone), certains analgésiques (appelés AINS, tels que l'ibuprofène), des anticoagulants ou des médicaments oraux. pour le traitement du diabète.
Prise de Tacrolimus Accord Healthcare avec des aliments et des boissons :
Vous devez généralement prendre Tacrolimus Accord Healthcare à jeun au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas. Vous ne devez pas consommer de pamplemousse ou de jus de pamplemousse pendant que vous prenez Tacrolimus Accord Healthcare.
Avertissements Il est important de savoir que :
Grossesse, allaitement et fertilité :
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Vous ne devez donc pas allaiter pendant que vous prenez Tacrolimus Accord Healthcare.
Conduite et utilisation de machines :
Ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines si vous vous sentez étourdi ou somnolent, ou si vous avez des difficultés à voir clairement après avoir pris Tacrolimus Accord Healthcare. Ces effets sont plus visibles lorsque Tacrolimus Accord Healthcare est pris en même temps que des boissons alcoolisées.
Tacrolimus Accord Healthcare contient du lactose
Les gélules de Tacrolimus Accord Healthcare 0,5/1/5 mg contiennent respectivement 0,050/0,048/0,098 g de lactose. Lorsqu'elle est prise aux doses recommandées, chaque dose fournit respectivement 0,050 / 0,048 / 0,098 g de lactose. Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, consultez votre médecin avant de prendre ce médicament. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Tacrolimus - Médicament générique : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
La dose initiale de Tacrolimus Accord Healthcare pour prévenir le rejet de l'organe transplanté sera déterminée par votre médecin et sera basée sur votre poids corporel.La première dose immédiatement après l'opération de transplantation sera généralement comprise entre 0,075 et 0,30 mg par kg de poids corporel. par jour, selon l'organe greffé.
Votre dose dépendra de votre état général et si vous prenez d'autres médicaments immunosuppresseurs. Votre médecin effectuera régulièrement des analyses de sang pour déterminer la dose correcte et occasionnellement pour l'ajuster. Votre médecin réduira généralement la dose de Tacrolimus Accord Healthcare lorsque votre état se sera stabilisé. Votre médecin vous dira exactement combien de gélules de tacrolimus vous devez prendre et à quelle fréquence.
Les gélules de Tacrolimus Accord Healthcare sont prises par voie orale deux fois par jour, généralement le matin et le soir. Vous devez généralement prendre Tacrolimus Accord Healthcare à jeun au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas. Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau.
Prenez la gélule immédiatement après l'avoir retirée de la plaquette thermoformée. Évitez le jus de pamplemousse pendant que vous prenez du tacrolimus.
Si vous oubliez de prendre Tacrolimus Accord Healthcare
Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous avez oublié de prendre vos gélules de tacrolimus, attendez qu'il soit temps de prendre votre prochaine dose, puis continuez comme d'habitude.
Si vous arrêtez de prendre Tacrolimus Accord Healthcare
L'arrêt du traitement par Tacrolimus Accord Healthcare peut augmenter le risque de rejet d'organe. N'arrêtez pas le traitement à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris un surdosage de Tacrolimus - Médicament générique
Si vous avez accidentellement pris trop de gélules, contactez immédiatement votre médecin ou contactez le service des urgences de l'hôpital le plus proche.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires du Tacrolimus - Médicament générique
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les immunosuppresseurs, y compris le tacrolimus, réduisent les mécanismes de défense pour empêcher le corps de rejeter l'organe greffé. Par conséquent, votre corps ne sera pas en mesure de combattre les infections comme il le fait normalement. Donc, si vous prenez du tacrolimus, il pourrait être sujet à plus d'infections. infections que d'habitude, telles que les infections cutanées, orales, gastriques, intestinales, pulmonaires et urinaires.
Des effets graves, y compris des réactions allergiques et anaphylactiques, ont été rapportés.Des tumeurs bénignes et malignes ont été rapportées après un traitement par tacrolimus en raison d'une immunosuppression.
Les effets secondaires possibles sont répertoriés par groupes de fréquence, en utilisant les catégories suivantes :
- très fréquent : affecte plus de 1 patient sur 10
- fréquent : touche 1 à 10 utilisateurs sur 100
- peu fréquent : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 1 000
- rare : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000
- très rare : affecte moins de 1 patient sur 10 000
- indéterminée : la fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles
Très commun
- augmentation de la glycémie
- diabète sucré
- augmentation du potassium dans le sang
- difficulté à s'endormir
- tremblement
- mal de tête
- augmentation de la pression artérielle
- la diarrhée
- la nausée
- problèmes rénaux
commun
- diminution du nombre de globules sanguins (plaquettes, globules rouges ou blancs) augmentation du nombre de globules blancs, modification du nombre de globules rouges
- diminution du magnésium, du phosphate, du potassium, du calcium ou du sodium dans le sang, surcharge liquidienne, augmentation de l'acide urique ou des lipides dans le sang, diminution de l'appétit, augmentation de l'acidité du sang, autres modifications des sels sanguins
- symptômes d'anxiété, confusion et désorientation, changements d'humeur, dépression, cauchemars, hallucinations, troubles mentaux
- convulsions, troubles de la conscience, picotements et engourdissements (parfois avec douleur) dans les mains et les pieds, étourdissements, altération de la capacité d'écrire, troubles du système nerveux
- vision floue, sensibilité accrue à la lumière, maladies oculaires
- bourdonnement dans les oreilles
- débit sanguin réduit dans les vaisseaux du cœur, rythme cardiaque rapide
- saignement, blocage partiel ou total des vaisseaux sanguins, diminution de la pression artérielle
- essoufflement, modifications du tissu pulmonaire, accumulation de liquide autour des poumons, inflammation du pharynx, toux, symptômes pseudo-grippaux
- inflammation ou ulcères provoquant des douleurs abdominales ou de la diarrhée, des saignements dans l'estomac, une inflammation ou des ulcères dans la bouche, une accumulation de liquide dans l'abdomen, des vomissements, des douleurs abdominales, une indigestion, une constipation, des flatulences, des ballonnements, des selles molles, des problèmes d'estomac
- modifications des taux d'enzymes et de la fonction hépatique, jaunissement de la peau dû à des problèmes de foie, lésions des tissus hépatiques et inflammation du foie
- démangeaisons, éruption cutanée, perte de cheveux, acné, transpiration accrue
- douleurs dans les articulations, les membres ou le dos, crampes musculaires
- fonction rénale insuffisante, production d'urine réduite, miction altérée ou douloureuse
- faiblesse générale, fièvre, accumulation de liquides dans le corps, douleur et inconfort, augmentation de l'enzyme phosphatase alcaline dans le sang, prise de poids, sensation d'altération de la température
- fonction insuffisante de l'organe transplanté
Rare
- changements dans la coagulation du sang, réduction de toutes les numérations globulaires
- déshydratation, diminution des protéines ou de la glycémie, augmentation du phosphate sanguin
- coma, hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral, paralysie, troubles cérébraux, troubles de la parole et de la parole, problèmes de mémoire
- opacité de la lentille
- troubles auditifs
- rythme cardiaque irrégulier, arrêt du rythme cardiaque, diminution des performances cardiaques, troubles du muscle cardiaque, hypertrophie des ventricules cardiaques (cavités inférieures), rythme cardiaque rapide, ECG anormal, fréquence cardiaque et pouls anormaux
- caillot de sang dans une veine d'un membre, choc
- difficulté à respirer, troubles respiratoires, asthme
- paralysie intestinale, augmentation du taux sanguin de l'enzyme amylase, reflux du contenu de l'estomac dans la gorge, vidange gastrique retardée
- dermatite, sensation de brûlure au soleil
- troubles articulaires
- incapacité à uriner, règles douloureuses et saignements menstruels anormaux
- défaillance de certains organes, syndrome grippal, sensibilité accrue à la chaleur et au froid, sensation de pression sur la poitrine, sensation d'agitation ou de nervosité, augmentation de l'enzyme lactate déshydrogénase sanguine, perte de poids
- syndrome hémolytique et urémique qui se caractérise par une insuffisance rénale aiguë (faible production d'urine / ou incapacité à produire de l'urine), une anémie hémolytique microangiopathique (réduction du nombre de globules rouges avec une fatigue extrême) et une faible numération plaquettaire avec saignements anormaux ou ecchymoses et signes d'infection . Cela peut être fatal.
Rare
- petit saignement dans la peau dû à des caillots sanguins
- augmentation de la raideur musculaire
- collection de liquide autour du cœur
- cécité
- surdité (déficience auditive)
- essoufflement aigu
- formation de kystes dans le pancréas
- problèmes de circulation sanguine dans le foie
- augmentation de la croissance des cheveux
- maladie grave avec cloques sur la peau, la bouche, les yeux et les organes génitaux
- la soif
- sensation de constriction dans la poitrine
- mobilité réduite
- ulcère
- purpura thrombocytopénique thrombotique caractérisé par de la fièvre et des ecchymoses sous la peau pouvant se présenter sous la forme de petits points rouges, avec ou sans fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse), avec des symptômes de faible production d'urine (ou absence de de la production d'urine). Cela peut être fatal.
Très rare
- faiblesse musculaire
- échocardiogramme anormal
- insuffisance hépatique
- rétrécissement des vaisseaux biliaires
- miction douloureuse avec du sang dans les urines
- augmentation du tissu adipeux ou syndrome de Stevens-Johnson qui se manifeste initialement par des taches rougeâtres cibles ou des plaques circulaires souvent avec des cloques centrales sur le tronc. L'éruption cutanée peut évoluer vers des cloques étendues sur la peau ou une desquamation. Les signes supplémentaires à rechercher incluent des ulcères dans la bouche, la gorge, le nez, les organes génitaux et une conjonctivite (yeux rouges ou enflés). Les éruptions cutanées sont souvent accompagnées de symptômes pseudo-grippaux. fatal.
Pas connu
- aplasie pure des globules rouges provoquant une très grave réduction du nombre de globules rouges accompagnée de fatigue
- agranulocytose entraînant une réduction sévère du nombre de globules blancs, accompagnée d'aphtes, de fièvre et d'infection(s)
- anémie hémolytique qui entraîne une réduction du nombre de globules rouges en raison d'une dégradation anormale accompagnée de fatigue.
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte (et la plaquette après EXP). La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
A conserver en dessous de 25°C. Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de l'humidité.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Délai "> Autres informations
Ce que contient Tacrolimus Accord Healthcare :
- L'ingrédient actif est le tacrolimus.
- Pour 0,5 mg : chaque gélule contient 0,5 mg de tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté).
- Pour 1 mg : chaque gélule contient 1 mg de tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté).
- Pour 5 mg : chaque gélule contient 5 mg de tacrolimus (sous forme de tracrolimus monohydraté).
- Les autres composants sont : lactose monohydraté, croscarmellose sodique (E 468), hypromellose (E 464), stéarate de magnésium (E 470b)
Composition de l'enveloppe de la gélule pour Tacrolimus 0,5 mg : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), laurylsulfate de sodium
Composition de l'enveloppe de la gélule pour Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg : gélatine, dioxyde de titane (E171), laurylsulfate de sodium
Composition de l'enveloppe de la gélule pour Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg : gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), laurylsulfate de sodium
Encre d'impression de l'enveloppe de la gélule : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172)
Qu'est-ce que Tacrolimus Accord Healthcare et contenu de l'emballage extérieur :
Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg : gélules de gélatine dure jaune clair/jaune clair, d'environ 11,40 mm, de taille « 5 », imprimées avec « TCR » sur le dessus de la gélule et « 0,5 » sur le corps de la gélule. , contenant du blanc à poudre granuleuse blanc cassé.
Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg : gélules de gélatine dure blanches/blanches, d'environ 11,40 mm, taille « 5 », imprimées avec « TCR » sur le dessus de la gélule et « 1 » sur le corps de la gélule, contenant une poudre granulée de couleur blanc à blanc cassé. -blanche.
Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg : Capsules de gélatine dure rose/rose, d'environ 14,30 mm, taille « 4 », imprimées avec « TCR » sur le dessus de la gélule et « 5 » sur le corps de la gélule, contenant une poudre granulée de couleur blanche à cassée. -blanche.
Tacrolimus Accord Healthcare est disponible en plaquettes thermoformées de :
- Tacrolimus Accord Healthcare 0,5 mg gélules
- Boîtes de 20, 30, 50, 60 et 100 gélules.
- Tacrolimus Accord Healthcare 1 mg gélules
- Boîtes de 20, 30, 50, 60, 90 et 100 gélules.
- Tacrolimus Accord Healthcare 5 mg gélules :
- Boîtes de 30, 50, 60 et 100 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT -
TACROLIMUS ACCORD HEALTHCARE - CAPSULES DURES
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE -
Pour 0,5 mg
Chaque gélule contient 0,5 mg de tacrolimus.
Excipients : 50,14 mg de lactose monohydraté
Pour 1mg :
Chaque gélule contient 1 mg de tacrolimus.
Excipients : 48,68 mg de lactose monohydraté
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE -
Capsules dures.
Pour 0,5 mg
Capsules de gélatine dure jaune clair/jaune clair, d'environ 11,40 mm, de taille "5", imprimées avec "TCR" sur le dessus de la gélule et "0,5" sur le corps de la gélule, contenant une poudre granulée blanche à blanc cassé.
Pour 1mg
Gélules de gélatine dure blanches/blanches, d'environ 11,40 mm, de taille "5", portant l'inscription "TCR" sur le dessus de la gélule et "1" sur le corps de la gélule, contenant une poudre granulée blanche à blanc cassé.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES -
04.1 Indications thérapeutiques -
Prophylaxie du rejet de greffe chez les patients recevant une allogreffe hépatique, rénale ou cardiaque.
Traitement du rejet de greffe allogénique résistant au traitement par d'autres médicaments immunosuppresseurs.
04.2 Posologie et mode d'administration -
Le traitement par Tacrolimus Accord Healthcare nécessite une surveillance attentive par un personnel dûment qualifié et équipé. La prescription du médicament ainsi que les modifications du traitement immunosuppresseur ne doivent être effectuées que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et dans la prise en charge des patients transplantés.
L'échange non intentionnel, non intentionnel ou non supervisé entre les formulations à libération immédiate et à libération prolongée de tacrolimus est dangereux. Cela peut entraîner un rejet de greffe ou une incidence accrue d'effets indésirables, y compris une immunosuppression faible ou excessive, en raison de différences cliniquement pertinentes dans l'exposition systémique au tacrolimus. Les patients doivent être maintenus sous une seule formulation de tacrolimus avec le schéma posologique quotidien correspondant ; Les changements de formulation ou de schéma thérapeutique ne doivent être effectués que sous la surveillance attentive d'un spécialiste de la transplantation (voir rubriques 4.4 et 4.8).Après le transfert à une formulation alternative, une surveillance thérapeutique médicamenteuse doit être effectuée et des ajustements doivent être effectués pour s'assurer que l'exposition systémique au tacrolimus est maintenue. .
Considération générale
Les doses initiales recommandées présentées ci-dessous ne doivent servir qu'à titre indicatif. La dose de Tacrolimus Accord Healthcare doit être basée principalement sur des évaluations cliniques du rejet et de la tolérabilité sur une base individuelle, à l'aide d'une surveillance des taux sanguins (voir ci-dessous pour les concentrations sanguines minimales recommandées). Si des signes cliniques de rejet sont évidents. , a une modification du schéma immunosuppresseur doit être envisagée.
Tacrolimus Accord Healthcare peut être administré par voie intraveineuse ou orale.Il est généralement possible de commencer par une administration orale ; si nécessaire, en administrant le contenu de la gélule en suspension dans l'eau, au moyen d'une sonde nasogastrique.
Au début de la période postopératoire, Tacrolimus Accord Healthcare est normalement administré en association avec d'autres médicaments immunosuppresseurs au début de la période postopératoire. La dose de Tacrolimus Accord Healthcare peut varier en fonction du régime immunosuppresseur choisi.
Mode d'administration
Il est recommandé que la dose quotidienne orale soit administrée en deux prises (par exemple matin et soir). Les gélules doivent être prises immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée. Les gélules doivent être avalées avec un liquide (de préférence de l'eau).
Pour obtenir une absorption maximale, les gélules doivent généralement être prises à jeun au moins 1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas (voir rubrique 5.2).
Durée du traitement
Pour supprimer le rejet de greffe, il est nécessaire de maintenir l'état immunodéprimé, par conséquent, il n'est pas possible d'établir une limite pour la durée du traitement oral.
Doses recommandées - Greffe de foie
Prophylaxie du rejet de greffe - adultes
Le traitement oral par tacrolimus doit commencer par 0,10-0,20 mg/kg/jour administrés en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir). L'administration doit commencer environ 12 heures après la fin de la chirurgie.
Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration orale, une administration intraveineuse de 0,01 à 0,05 mg/kg/jour doit être initiée par perfusion continue pendant 24 heures.
Prophylaxie du rejet de greffe - enfants
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises (par exemple matin et soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration orale, administrer une dose intraveineuse de 0,05 mg/kg/jour en perfusion continue pendant 24 heures.
Ajustements posologiques pendant la période post-greffe chez l'adulte et l'enfant
Les doses de Tacrolimus Accord Healthcare sont généralement réduites au cours de la période post-greffe. Dans certains cas, un traitement immunosuppresseur concomitant peut être interrompu jusqu'à ce que Tacrolimus Accord Healthcare en monothérapie. L'amélioration clinique du patient au cours de la période post-transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter d'autres ajustements posologiques.
Thérapie anti-rejet - adultes et enfants
Des doses accrues de Tacrolimus Accord Healthcare, une association de corticostéroïdes supplémentaires et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux/polyclonaux ont été utilisées pour gérer les épisodes de rejet, par exemple des effets indésirables prononcés - voir rubrique 4.8) une réduction de la dose de Tacrolimus Accord Healthcare est probablement nécessaire.
Pour la conversion en Tacrolimus Accord Healthcare, le traitement doit commencer par une dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.
Pour plus d'informations sur la conversion de la ciclosporine en tacrolimus, voir la section « Ajustements posologiques chez des populations de patients spécifiques » ci-dessous.
Doses recommandées - Greffe de rein
Prophylaxie du rejet de greffe - adultes
Le traitement oral par tacrolimus doit commencer par 0,20-0,30 mg/kg/jour administré en deux doses fractionnées (par exemple matin et soir). L'administration doit commencer dans les 24 heures suivant la fin de la chirurgie.
Si l'état clinique du patient ne permet pas l'administration orale, le traitement doit être initié par perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures avec des doses de 0,05-0,10 mg/kg/jour.
Prophylaxie du rejet de greffe - enfants
Une dose orale initiale de 0,30 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises (par exemple matin et soir). Si l'état clinique du patient ne permet pas une administration orale, une dose intraveineuse initiale de 0,075-0,100 mg/kg/jour doit être administrée en perfusion continue pendant 24 heures.
Ajustements posologiques pendant la période post-greffe chez l'adulte et l'enfant
En règle générale, les doses de Tacrolimus Accord Healthcare sont réduites au cours de la période post-greffe. Dans certains cas, un traitement immunosuppresseur concomitant peut être interrompu jusqu'à la bithérapie avec Tacrolimus Accord Healthcare. L'amélioration clinique du patient au cours de la période post-transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter d'autres ajustements posologiques.
Thérapie anti-rejet - adultes et enfants
Des doses accrues de Tacrolimus Accord Healthcare, une corticothérapie d'appoint et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux/polyclonaux ont été utilisées pour gérer les épisodes de rejet. Si des signes de toxicité sont observés (par exemple des effets indésirables prononcés - voir rubrique 4.8) une réduction de la dose de Tacrolimus Accord Healthcare est probablement nécessaire.
Pour la conversion en Tacrolimus Accord Healthcare, le traitement doit commencer par la dose orale initiale recommandée pour l'immunosuppression primaire.
Pour plus d'informations sur la conversion de la ciclosporine en tacrolimus, voir la section « Ajustements posologiques chez des populations de patients spécifiques » ci-dessous.
Doses recommandées - Transplantation cardiaque
Prophylaxie du rejet de greffe - adultes
Tacrolimus Accord Healthcare peut être utilisé avec une induction avec un anticorps (ce qui permet de retarder l'initiation du traitement par Tacrolimus Accord Healthcare) ou en alternative chez des patients cliniquement stables sans induction avec un anticorps.
Après induction par un anticorps, le traitement oral par Tacrolimus Accord Healthcare doit débuter à raison de 0,075 mg/kg/jour administrés en deux prises (par exemple matin et soir).L'administration doit débuter dans les 5 jours suivant la fin de l'intervention chirurgicale, dès que l'état clinique du patient s'est stabilisé. Si l'état clinique du patient ne permet pas l'administration orale, initier le traitement par perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures avec des doses de 0,01 à 0,02 mg/kg/jour.
Une stratégie alternative a été publiée dans laquelle le tacrolimus oral était administré dans les 12 heures suivant la transplantation. Cette approche thérapeutique était réservée aux patients sans dysfonctionnement organique (ex. dysfonctionnement rénal) Dans ce cas, une dose orale initiale de tacrolimus de 2 à 4 mg par jour a été utilisée en association avec du mycophénolate mofétil et des corticoïdes ou en association avec du sirolimus et des corticoïdes.
Prophylaxie du rejet de greffe - enfants
Tacrolimus Accord Healthcare a été utilisé avec ou sans induction d'anticorps chez les patients pédiatriques transplantés cardiaques.
Chez les patients sans induction par anticorps, si un traitement par tacrolimus est initié par voie intraveineuse, la dose initiale recommandée est de 0,03-0,05 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures dans le but d'atteindre une concentration sanguine de tacrolimus de 15-25 ng/ml Les patients doivent être convertis au traitement oral dès que les conditions cliniques le permettent.La première dose du traitement oral doit être de 0,30 mg/kg/jour, commençant 8 à 12 heures après l'arrêt du traitement intraveineux.
Après l'induction des anticorps, si le traitement par Tacrolimus Accord Healthcare est initié par voie orale, la dose initiale recommandée est de 0,10 à 0,30 mg/kg/jour, administrée en deux prises (par exemple matin et soir).
Ajustements posologiques pendant la période post-greffe chez l'adulte et l'enfant
Les doses de Tacrolimus Accord Healthcare sont généralement réduites au cours de la période post-greffe. Les améliorations cliniques chez le patient au cours de la période post-transplantation peuvent modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter d'autres ajustements posologiques.
Thérapie anti-rejet - adultes et enfants
Des doses accrues de Tacrolimus Accord Healthcare, une combinaison de thérapies corticostéroïdes supplémentaires et l'introduction de courtes cures d'anticorps monoclonaux/polyclonaux ont été utilisées pour gérer les épisodes de rejet.
Chez les patients adultes transférés vers un traitement par Tacrolimus Accord Healthcare, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises (par exemple matin et soir).
Chez les patients pédiatriques transférés au traitement par Tacrolimus Accord Healthcare, une dose orale initiale de 0,20-0,30 mg/kg/jour doit être administrée en deux prises (par exemple matin et soir).
Pour plus d'informations sur le transfert de la cyclosporine au Tacrolimus Accord Healthcare, voir « Ajustements posologiques chez des populations de patients spécifiques » ci-dessous.
Doses recommandées - Thérapie anti-rejet, autres allogreffes
Les doses recommandées pour la transplantation pulmonaire, pancréatique et intestinale sont basées sur une expérience clinique prospective limitée. Chez les patients transplantés pulmonaires, Tacrolimus Accord Healthcare a été utilisé à une dose orale initiale de 0,10-0,15 mg/kg/jour, chez les patients transplantés pancréatiques à une dose orale initiale de 0,2 mg/kg/jour et chez les patients transplantés intestinaux à une dose orale de 0,3 mg/kg/jour.
Ajustements posologiques dans des populations de patients spécifiques
Course
Par rapport aux Caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses plus élevées de tacrolimus pour atteindre des niveaux de creux similaires.
Sexe
Il n'y a aucune preuve que les patients masculins et féminins nécessitent des doses différentes pour atteindre des niveaux creux similaires.
Patients atteints d'insuffisance hépatique
Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pour maintenir les concentrations sanguines résiduelles dans les limites recommandées.
Patients atteints d'insuffisance rénale
Étant donné que la pharmacocinétique du tacrolimus n'est pas affectée par la fonction rénale, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (y compris des évaluations périodiques de la créatinine sérique, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance de la diurèse).
Patients pédiatriques
En règle générale, les patients pédiatriques ont besoin de doses 1½ à 2 fois supérieures à celles des adultes pour atteindre des taux sanguins similaires.
Patients âgés
Aucune donnée n'est actuellement disponible pour suggérer la nécessité d'ajuster la dose chez les patients âgés.
Transfert de cyclosporine
Des précautions doivent être prises lors de la conversion de patients sous ciclosporine en tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). Le traitement par Tacrolimus Accord Healthcare doit être initié après examen des concentrations sanguines de cyclosporine et de l'état clinique du patient. En présence de taux sanguins élevés de ciclosporine, l'administration doit être retardée. En pratique, le traitement par Tacrolimus Accord Healthcare a été initié 12 à 24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. Le contrôle des taux sanguins de cyclosporine doit se poursuivre même après le transfert vers le nouveau traitement, car la clairance de la cyclosporine peut être affectée.
Recommandations sur les concentrations sanguines minimales
L'administration doit être principalement basée sur une évaluation clinique du rejet et de la tolérance chez chaque patient.
Pour aider à optimiser la posologie, divers dosages immunologiques sont disponibles pour déterminer les taux de tacrolimus dans le sang total, notamment un dosage immunoenzymatique semi-automatisé à microparticules (MEIA). La comparaison des concentrations individuelles en pratique clinique avec les concentrations publiées dans la littérature doit être faite avec soin et connaissance des méthodes utilisées. Actuellement dans la pratique clinique, les taux dans le sang total sont déterminés à l'aide de méthodes de dosage immunologique.
Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées pendant la période post-greffe. Lorsqu'il est administré par voie orale, les concentrations résiduelles doivent être évaluées environ 12 heures après l'administration, juste avant l'administration suivante. La fréquence de la surveillance des taux sanguins doit être basée sur les besoins cliniques. Étant donné que Tacrolimus Accord Healthcare est un médicament à faible clairance, plusieurs jours peuvent être nécessaires pour que les ajustements de dose soient évidents dans les taux sanguins. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent être surveillées environ deux fois par semaine au début de la période post-greffe, puis périodiquement pendant le traitement d'entretien. Les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus doivent également être surveillées après tout ajustement posologique, après des modifications du régime immunosuppresseur ou après l'administration concomitante de substances pouvant affecter les concentrations sanguines de tacrolimus (voir rubrique 4.5).
L'analyse des études cliniques suggère que la plupart des patients peuvent être traités avec succès si les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/mL. L'état clinique du patient doit être pris en compte lors de l'interprétation des concentrations sanguines.
En pratique clinique, dans la période post-greffe immédiate, les concentrations sanguines minimales sont généralement comprises entre 5 et 20 ng/ml chez les transplantés hépatiques et entre 10 et 20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques. Par la suite, au cours du traitement d'entretien, les concentrations sanguines étaient généralement comprises entre 5 et 15 ng/mL chez les patients transplantés hépatiques, cardiaques et rénaux.
04.3 Contre-indications -
Hypersensibilité à la substance active, à d'autres macrolides ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées -
Suivi pendant la période post-greffe
Durant la période initiale post-greffe, une surveillance régulière des paramètres suivants doit être effectuée : pression artérielle, ECG, contrôle neurologique et ophtalmologique, glycémie à jeun, électrolytes (notamment potassium), tests de la fonction hépatique et rénale, paramètres hématologiques, paramètres de coagulation et les déterminations des protéines plasmatiques. Si des changements cliniquement significatifs sont observés, des modifications appropriées du régime immunosuppresseur doivent être envisagées.
Erreurs d'administration de médicaments
Des erreurs d'administration du médicament ont été observées, y compris un basculement accidentel, involontaire ou non supervisé entre les formulations à libération immédiate et à libération prolongée du tacrolimus. Cela a entraîné des événements indésirables graves, notamment le rejet d'une greffe d'organe ou d'autres effets indésirables pouvant être la conséquence d'une exposition trop faible ou trop importante au tacrolimus. la formulation ou le schéma thérapeutique ne doit être élaboré que sous la surveillance étroite d'un spécialiste de la transplantation (voir rubriques 4.2 et 4.8).
Préparations à base de plantes
La prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ou d'autres préparations à base de plantes doivent être évitées lors de la prise de Tacrolimus Accord Healthcare en raison du risque d'interactions entraînant une diminution des concentrations sanguines de tacrolimus et une diminution de l'efficacité clinique du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
La diarrhée
Étant donné que les taux sanguins de tacrolimus peuvent varier considérablement au cours des épisodes de diarrhée, une surveillance supplémentaire des concentrations de tacrolimus au cours de ces épisodes est recommandée.
Cyclosporine
L'administration combinée de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et des précautions particulières doivent être prises lors de l'administration de tacrolimus à des patients précédemment sous ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Pathologies cardiaques
Dans de rares cas, une hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie septale a été observée, rapportée sous forme de cardiomyopathies. Dans la plupart des cas, ils se sont avérés réversibles, survenant principalement chez les enfants présentant des concentrations résiduelles de tacrolimus bien supérieures aux concentrations maximales recommandées. D'autres facteurs soupçonnés d'augmenter le risque de ces affections cliniques comprenaient une maladie cardiaque préexistante, l'utilisation de corticostéroïdes, l'hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge volémique et un œdème. Par conséquent, les patients à haut risque, en particulier les jeunes enfants et ceux recevant une "immunosuppression importante, doivent être surveillés par des tests instrumentaux tels que l'échocardiographie ou l'ECG avant et après la transplantation (p. ex., initialement après trois mois, puis après 9 à 12 mois). en cas d'anomalies, une réduction de la dose de Tacrolimus Accord Healthcare ou un transfert vers un autre médicament immunosuppresseur doit être envisagé.Le tacrolimus peut allonger l'intervalle QT, mais il manque actuellement des preuves substantielles pouvant provoquer des torsades de pointes. La prudence est recommandée chez les patients diagnostiqués ou suspectés de syndrome d'allongement congénital de l'intervalle QT.
Troubles lymphoprolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr (EBV)
Il a été rapporté que les patients traités par Tacrolimus Accord Healthcare ont développé des maladies lymphoprolifératives associées à une infection par le virus d'Epstein-Barr (EBV). Les patients transférés vers le traitement par Tacrolimus Accord Healthcare ne doivent pas recevoir de traitement antilymphocytaire concomitant. Un risque accru de développer une maladie lymphoproliférative chez les très jeunes enfants a été rapporté (PCR. Une PCR EBV positive peut persister pendant des mois et n'est pas en soi indicative d'une maladie lymphoproliférative ou d'un lymphome.
Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES)
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus développent un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES). Si les patients prenant du tacrolimus présentent des symptômes de SEPR, tels que des maux de tête, une altération de l'état mental, des convulsions et des troubles visuels, un examen radiologique (par exemple une IRM) doit être effectué. Si un PRES est diagnostiqué, une surveillance appropriée de la pression artérielle et des convulsions et l'arrêt immédiat du tacrolimus systémique sont recommandés.La plupart des patients se rétablissent complètement après avoir pris les mesures appropriées.
Aplasie spécifique des globules rouges
Des cas d'aplasie pure des globules rouges (PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous les patients présentaient des facteurs de risque de PRCA tels que des infections à parvovirus B19, une maladie sous-jacente ou des traitements concomitants généralement associés à un PRCA.
Risque d'infections opportunistes
Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs, dont le tacrolimus, présentent un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires). Ces maladies comprennent la néphropathie associée au virus BK et la leucoencéphalopie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et peuvent provoquer des affections graves ou mortelles que les médecins doivent prendre en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
Photosensibilité
Comme avec les autres médicaments immunosuppresseurs, compte tenu du potentiel de modifications malignes de la peau, l'exposition au soleil et aux rayons ultraviolets doit être limitée en portant des vêtements de protection et en appliquant un écran solaire à indice de protection élevé.
autres
Comme avec d'autres immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients prenant du tacrolimus (voir rubrique 4.8).
Étant donné que Tacrolimus Accord Healthcare contient du lactose, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, ce qui signifie qu'il est "essentiellement sans sodium".
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions -
Interactions métaboliques
Le tacrolimus disponible par voie systémique est métabolisé par le CYP3A4 hépatique dans le foie. Il existe également des preuves d'un métabolisme gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale. L'utilisation concomitante de médicaments ou de plantes médicinales qui inhibent ou induisent le CYP3A4 peut affecter le métabolisme du tacrolimus et donc augmenter ou diminuer ses taux sanguins. Il est donc conseillé de surveiller les taux sanguins de tacrolimus lors de l'utilisation concomitante de substances capables de modifier le métabolisme du CYP3A. , et d'ajuster la dose de tacrolimus de manière appropriée pour maintenir une exposition constante au tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs du métabolisme
En pratique clinique, il a été démontré que les substances suivantes augmentent les taux sanguins de tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec des médicaments antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole, l'antibiotique macrolide érythromycine ou les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple le ritonavir).L'utilisation concomitante de ces substances peut nécessiter une réduction des doses de tacrolimus chez presque tous les patients.
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, l'iosamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, le danazol, l'éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.
In vitro, les substances suivantes se sont révélées être des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthistérone, quinidine, tamoxifène, troléandomycine.
Il a été rapporté que la consommation de jus de pamplemousse provoque une augmentation du taux sanguin de tacrolimus et doit donc être évitée.
Le lansoprazole et la cyclosporine ont le potentiel d'inhiber le métabolisme du tacrolimus médié par le CYP3A4 et d'augmenter ainsi les concentrations sanguines totales de tacrolimus.
Inducteurs du métabolisme
En pratique clinique, il a été démontré que les substances suivantes diminuent les taux sanguins de tacrolimus :
De fortes interactions ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne et avec le millepertuis (Hypericum perforatum) qui peut nécessiter une augmentation des doses de tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été démontré que les corticostéroïdes à doses d'entretien réduisent les taux sanguins de tacrolimus.
Des doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone, administrées pour traiter le rejet aigu, peuvent augmenter et diminuer les taux sanguins de tacrolimus.
La carbamazépine, le métamizole et l'isoniazide ont le potentiel de réduire les concentrations de tacrolimus.
Effet du tacrolimus sur le métabolisme d'autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4, donc l'utilisation concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour être métabolisés par le CYP3A4 peut interférer avec le métabolisme de ces médicaments.
La demi-vie de la ciclosporine est prolongée lorsqu'elle est co-administrée avec le tacrolimus. De plus, des effets néphrotoxiques synergiques/additifs peuvent survenir. Pour ces raisons, l'administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n'est pas recommandée et des précautions doivent être prises lors de l'administration de tacrolimus chez les patients qui avez déjà reçu de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Il a été démontré que le tacrolimus augmente le taux sanguin de phénytoïne.
Étant donné que le tacrolimus peut réduire la clairance des contraceptifs à base de stéroïdes, entraînant une augmentation de l'exposition aux hormones, une attention particulière doit être portée au moment de décider des mesures contraceptives.
Des données limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données disponibles suggèrent que la pharmacocinétique des statines est en grande partie inchangée en cas d'administration concomitante de tacrolimus.
Les données d'études animales ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement réduire la clairance et augmenter la demi-vie du pentobarbital et de la phénazone.
Autres interactions qui ont causé des effets cliniquement nocifs
L'utilisation concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour leurs effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple, aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, sulfaméthoxazole + triméthoprime, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l'administration d'amphotéricine B et d'ibuprofène en même temps que le tacrolimus.
Le traitement par tacrolimus pouvant être associé à l'apparition d'une hyperkaliémie ou à l'augmentation d'une hyperkaliémie préexistante, il est nécessaire d'éviter la prise de potassium à fortes doses, ou de diurétiques d'épargne potassique (ex. Amiloride, triamtérène ou spironolactone).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse aux vaccinations et la vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Considérations relatives à la liaison aux protéines
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d'autres médicaments connus pour leur forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les anticoagulants oraux ou les antidiabétiques oraux) doivent être envisagées.
04.6 Grossesse et allaitement -
Les données humaines démontrent que le tacrolimus est capable de traverser le placenta. Les données limitées disponibles chez les patients transplantés d'organes démontrent qu'il n'y a aucune preuve d'un risque accru d'effets indésirables sur l'évolution et l'issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, par rapport à d'autres médicaments immunosuppresseurs. . Cependant, des cas d'avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible. En raison de la nécessité d'un traitement, le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte lorsqu'il n'existe pas d'alternative plus sûre et lorsque les bénéfices perçus justifient le risque potentiel pour le fœtus.En cas d'exposition in utero, une surveillance du nouveau-né est recommandée pour vérifier effets indésirables potentiels du tacrolimus (en particulier effets rénaux) Il existe un risque d'accouchement prématuré (
Chez le rat et le lapin, le tacrolimus provoque une toxicité embryonnaire à des doses qui ont démontré une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).
L'heure du repas
Les données masculines montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Étant donné que des effets nocifs sur le nouveau-né ne peuvent être exclus, les femmes prenant Tacrolimus Accord Healthcare ne doivent pas allaiter.
La fertilité
Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité mâle a été observé chez le rat et s'est manifesté par une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines -
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces troubles peuvent être accentués si Tacrolimus Accord Healthcare est administré en association avec de l'alcool.
04.8 Effets indésirables -
Le profil d'effets indésirables associé à l'utilisation d'immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la maladie sous-jacente et de l'utilisation concomitante de nombreux autres médicaments.
Bon nombre des effets indésirables énumérés ci-dessous sont réversibles et/ou répondent à une réduction de la dose. L'administration orale est associée à une incidence plus faible d'effets indésirables que l'utilisation intraveineuse. Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous par ordre décroissant de fréquence d'apparition : très fréquent (≥ 1 / 10) ; fréquent (≥ 1 / 100 a)
Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la commercialisation :
04.9 Surdosage -
L'expérience en matière de surdosage est limitée.Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec des symptômes tels que : tremblements, maux de tête, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, augmentation des taux d'azote dans le sang et d'alanine aminotransférase.
Il n'y a pas d'antidotes spécifiques pour le tacrolimus. En cas de surdosage, des mesures de soutien et un traitement symptomatique doivent être utilisés.
En raison de son poids moléculaire élevé, de sa faible solubilité dans l'eau et de sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, le tacrolimus ne devrait pas être dialysable. Chez des patients isolés présentant des taux plasmatiques très élevés, l'hémofiltration et l'hémodiafiltration se sont avérées efficaces pour réduire les concentrations toxiques. En cas d'intoxication après administration orale, un lavage gastrique et/ou l'utilisation d'adsorbants (tels que le charbon activé) peuvent être utiles s'ils sont pris immédiatement après l'ingestion.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES -
05.1 "Propriétés pharmacodynamiques -
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de la calcineurine, code ATC : L04AD02
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus sont médiés par la liaison à une protéine cytoplasmique (FKBP12) qui est responsable de l'accumulation intracellulaire du médicament.Le complexe FKBP12-tacrolimus se lie spécifiquement et de manière compétitive à la calcineurine et provoque son inhibition, avec pour conséquence le calcium -Inhibition dépendante du mécanisme de transduction du signal vers les cellules T, empêchant ainsi la transcription d'un groupe discret de gènes de lymphokine.
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l'activité a été démontrée dans les deux expériences in vitro cette in vivo.
En particulier, le tacrolimus inhibe la production de lymphocytes cytotoxiques, qui sont principalement responsables du rejet de greffe. Le tacrolimus supprime l'activation des cellules T et la prolifération des cellules B dépendantes des assistants T, ainsi que la production de lymphokines (telles que l'interleukine-2, l'interleukine-3 et l'interféron ) et l'expression des récepteurs d'interleukine. 2.
Résultats des données publiées sur d'autres transplantations d'organes primaires
Le tacrolimus est considéré comme un traitement établi en tant qu'immunosuppresseur primaire après transplantation pancréatique, pulmonaire et intestinale. Dans des études prospectives publiées, le tacrolimus a été étudié comme immunosuppresseur primaire chez environ 175 patients après transplantation pulmonaire, 475 patients après transplantation pancréatique et 630 patients après transplantation intestinale. Dans l'ensemble, le profil d'innocuité du tacrolimus dans ces études publiées s'est avéré similaire à celui rapporté dans les études de plus grande envergure où le tacrolimus a été étudié comme traitement principal dans la transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d'efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont résumés ci-dessous.
Greffe de poumon
L'analyse intermédiaire d'une étude multicentrique récente a évalué 110 patients répartis au hasard 1 : 1 dans les groupes de traitement tacrolimus ou ciclosporine.Le tacrolimus a été initialement administré en perfusion intraveineuse continue à une dose allant de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour tandis a été administré à une dose allant de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Au cours de la première année de traitement après transplantation, une incidence plus faible d'épisodes de rejet aigu a été observée chez les patients traités par tacrolimus par rapport à ceux traités par ciclosporine (11,5 % versus 22,6%) et une « incidence plus faible de rejet chronique, syndrome de bronchiolite oblitérante (2,86 % versus 8,57 %). Le taux de survie des patients à un an était de 80,8 % dans le groupe tacrolimus et de 83 % dans le groupe ciclosporine (Treede et al., 3rdICI San Diego, US, 2004 ; Abstract 22).
Dans une autre étude randomisée, 66 patients sous tacrolimus et 67 patients sous cyclosporine ont été traités. Le tacrolimus était initialement administré en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,025 mg/kg/jour tandis que le traitement oral était administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec des ajustements posologiques ultérieurs jusqu'aux concentrations sanguines minimales de 10 à 20 ng/ml. La survie des patients à 1 an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine ; Les taux de survie à 2 ans étaient respectivement de 76 % et 66 %. Les épisodes de rejet aigu pour 100 jours-patients étaient numériquement moins nombreux dans le groupe tacrolimus (0,85 épisode) que dans le groupe ciclosporine (1,09 épisode). Une bronchiolite oblitérante est survenue chez 21,7 % des patients du groupe tacrolimus contre 38,0 % des patients du groupe ciclosporine (p = 0,025). Un nombre significativement plus élevé de patients traités par la ciclosporine (n = 13) ont nécessité un changement de traitement par le tacrolimus par rapport aux patients traités par le tacrolimus qui ont nécessité un changement de traitement par la ciclosporine (n = 2) (p = 0,02 ) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995 ; 60 : 580).
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus contre 24 patients randomisés dans le groupe ciclosporine. Le tacrolimus était initialement administré par perfusion intraveineuse continue à une dose initiale de 0,05 mg/kg/jour tandis que le traitement oral était administré à une dose comprise entre 0,1 et 0,3 mg/kg/jour avec des ajustements ultérieurs de la dose jusqu'à des concentrations sanguines minimales comprises entre 12 et 15 ng/mL. Les taux de survie à 1 an étaient de 73,1 % dans le groupe tacrolimus contre 79,2 % dans le groupe ciclosporine. L'absence de rejet aigu était plus élevée dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % contre 45,8 %) et à 1 an après transplantation pulmonaire (50 % vs 33,3 %) (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001; 20 : 511).
Les trois études ont démontré des taux de survie similaires. Les incidences de rejet aigu étaient numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans les trois études et l'une des études a montré une incidence significativement plus faible de syndrome de bronchiolite oblitérante avec le tacrolimus.
Greffe de pancréas
Une étude multicentrique a porté sur 205 patients subissant une greffe simultanée de rein et de pancréas, assignés au hasard à un traitement par tacrolimus (n = 103) ou ciclosporine (n = 102). La dose orale initiale de tacrolimus selon le protocole était de 0,2 mg/kg/jour avec des ajustements posologiques ultérieurs pour des concentrations sanguines minimales comprises entre 8 et 15 ng/ml au jour 5 et entre 5 et 10 ng/ml après 6 mois. La survie pancréatique à 1 an était significativement plus longue avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine (p
Greffe d'intestin
L'expérience clinique publiée, provenant d'un seul centre, sur l'utilisation du tacrolimus pour le traitement primaire après une transplantation intestinale a démontré que le taux de survie actuariel de 155 patients (65 intestin seulement, 75 foie et intestin et 25 multiviscéraux) sous tacrolimus et prednisone était 75 % à 1 an, 54 % à 5 ans et 42 % à 10 ans. Dans les premières années, la dose orale initiale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure que l'expérience clinique s'est développée au cours des 11 années. Une série d'innovations, telles que des techniques de détection précoce des infections à Epstein-Barr (EBV) et à CMV, des facteurs de croissance de la moelle osseuse, l'ajout de l'antagoniste de l'interleukine-2 daclizumab, des doses initiales plus faibles de tacrolimus avec des niveaux cibles minimum entre 10 et 15 ng/ml , et plus récemment, l'irradiation des greffes allogéniques ont été considérées comme des facteurs qui ont contribué à améliorer les résultats dans cette indication au fil du temps (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001; 234 : 404).
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques -
Absorption
Chez l'homme, il a été démontré que le tacrolimus est absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après administration orale de Tacrolimus Accord Healthcare, les concentrations sanguines maximales (Cmax) de tacrolimus sont atteintes en 1 à 3 heures environ. Chez certains patients, il semble que le tacrolimus continue à être absorbé pendant une période de temps prolongée, montrant un profil d'absorption relativement plat.La biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus est de l'ordre de 20 à 25 %.
Après administration orale (0,30 mg/kg/jour) à des patients transplantés hépatiques, les concentrations à l'état d'équilibre de tacrolimus sont atteintes en 3 jours chez la plupart des patients.
Chez des sujets sains, il a été démontré que les gélules de tacrolimus 0,5 mg, 1 mg et 5 mg sont bioéquivalentes lorsqu'elles sont administrées à des doses équivalentes.
Le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus sont augmentés à jeun. La présence d'aliments diminue à la fois le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus, et l'effet est plus prononcé après un repas riche en graisses. L'effet d'un repas riche en glucides est moins prononcé.
Chez les patients transplantés hépatiques stables, la biodisponibilité orale du tacrolimus était réduite lorsqu'il était administré après un repas modérément gras (34 % en calories). Des réductions de l'ASC (27 %) et de la Cmax (50 %) et des augmentations du tmax (173 %) ont été observées dans le sang total.
Dans une étude portant sur des patients transplantés rénaux stables ayant reçu du tacrolimus immédiatement après un petit-déjeuner continental standard, l'effet sur la biodisponibilité orale était moins prononcé. Réductions de l'ASC (de 2 à 12 %) et de la Cmax (15 à 38 %) et augmentation du tmax (38 à 80%) dans le sang total.
L'écoulement de la bile n'affecte pas l'absorption du tacrolimus.
Il existe une forte corrélation entre l'ASC et les niveaux de creux à l'état d'équilibre. La surveillance des concentrations sanguines résiduelles fournit donc une estimation fiable de l'exposition systémique.
Distribution et élimination
Chez l'homme, la distribution du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite comme biphasique.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus se lie étroitement aux érythrocytes, ce qui entraîne un rapport de distribution d'environ 20:1 des concentrations sang total/plasma. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, principalement l'albumine sérique et l'alpha-1 glycoprotéine acide.
Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, basé sur les concentrations plasmatiques, est d'environ 1 300 l (sujets sains). Les données correspondantes basées sur le sang interne étaient en moyenne de 47,6 L.
Le tacrolimus est une substance à faible clairance. Chez les sujets sains, la clairance corporelle totale (TB) moyenne évaluée sur les concentrations dans le sang total était de 2,25 L/h. Chez les patients adultes transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h respectivement ont été observées. En transplantation hépatique, les patients pédiatriques ayant reçu une transplantation hépatique présentaient une clairance totale (TB) environ deux fois plus élevée que celle des patients adultes. Des facteurs tels que de faibles taux d'hématocrite et de protéines, qui entraînent une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ou une augmentation du métabolisme induite par les corticostéroïdes sont considérés comme responsables des taux de clairance plus élevés observés après transplantation.
La demi-vie du tacrolimus est longue et variable. Chez les sujets sains, la demi-vie moyenne dans le sang total est d'environ 43 heures. Chez les patients adultes et pédiatriques transplantés hépatiques, elle était en moyenne de 11,7 heures et 12,4 heures, respectivement, contre 15,6 heures chez les patients adultes transplantés rénaux. L'augmentation des taux de clairance contribue à une demi-vie plus courte observée chez les patients transplantés.
Métabolisme et biotransformation
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement par le cytochrome P450-3A4. Le tacrolimus est également métabolisé de manière significative dans la paroi intestinale. Plusieurs métabolites ont été identifiés. Un seul d'entre eux s'est avéré in vitro d'avoir "une activité immunosuppressive similaire à celle du tacrolimus. Les autres métabolites n'ont qu'une activité immunosuppressive faible ou nulle". Dans la circulation systémique, un seul des métabolites inactifs est présent dans la circulation systémique à de faibles concentrations. Les métabolites ne contribuent donc pas à l'activité pharmacologique du tacrolimus.
Excrétion
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la majeure partie de la radioactivité a été éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité a été excrétée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est excrété sous forme inchangée dans les urines et les fèces, ce qui indique son métabolisme presque complet avant élimination, la bile étant la principale voie d'élimination.
05.3 Données de sécurité préclinique -
Les reins et le pancréas étaient les principaux organes impliqués dans les études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et les yeux. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Une toxicité embryonnaire a été observée chez le rat et le lapin, limitée à des doses provoquant une toxicité maternelle significative. Chez le rat, la fonction de reproduction des femelles, y compris la naissance, était altérée à des doses toxiques et la progéniture présentait une réduction du poids à la naissance, ainsi que de la viabilité et de la croissance.
Un effet négatif du tacrolimus sur la fertilité mâle sous la forme d'une réduction du nombre et de la motilité des spermatozoïdes a été observé chez le rat.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES -
06.1 Excipients -
Contenu des gélules
Lactose monohydraté
Croscarmellose sodique (E 468)
Hypromellose (E 464)
Stéarate de magnésium (E 470b)
Coquille de capsule
Gelée
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E 172) (uniquement pour 0,5 mg)
Laurylsulfate de sodium
Encre d'impression pour enveloppe de gélule : gomme laque, propylène glycol, hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir (E172).
06.2 Incompatibilité "-
Le tacrolimus n'est pas compatible avec le PVC. Les sondes, seringues et autres instruments utilisés pour préparer ou administrer une suspension du contenu de Tacrolimus Accord Healthcare ne doivent pas contenir de PVC.
06.3 Durée de validité "-
2 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation -
A conserver en dessous de 25°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de l'humidité.
Les gélules doivent être prises immédiatement après leur retrait de la plaquette thermoformée.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage -
Blister Alu-Alu.
Pour 0,5 mg
Boîtes de 20, 30, 50, 60 et 100 gélules.
Pour 1mg
Boîtes de 20, 30, 50, 60, 90 et 100 gélules.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation -
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
07.0 TITULAIRE DE « L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE » -
Accord Santé Limitée
Maison Sage, 319, chemin Pinner,
North Harrow, Middlesex,
HA1 4HF,
Royaume-Uni
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ -
"0,5 mg gélules" 20 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384012 / M
"0,5 mg gélules" 30 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384024 / M
"0,5 mg gélules" 50 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384036 / M
"0,5 mg gélules" 60 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384048 / M
"0,5 mg gélules" 100 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384051 / M
"1 mg gélules" 20 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384063 / M
"1 mg gélules" 30 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384075 / M
"1 mg gélules" 50 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384087 / M
"1 mg gélules" 60 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384099 / M
"1 mg gélules" 90 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384101 / M
"1 mg gélules" 100 gélules sous blister AL / AL - AIC n. 040384113 / M
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION -
21 mars 2011
10.0 DATE DE REVISION DU TEXTE -
Février 2013
