Ingrédients actifs : Sildénafil
Revatio 10 mg/ml poudre pour suspension buvable
Les notices d'emballage Revatio sont disponibles pour les tailles d'emballage :- Revatio 20 mg comprimés pelliculés
- Revatio 0,8 mg/ml solution injectable
- Revatio 10 mg/ml poudre pour suspension buvable
Pourquoi Revatio est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Revatio contient le principe actif sildénafil qui appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5).
Revatio réduit la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins des poumons en dilatant les vaisseaux sanguins des poumons. Revatio est utilisé pour traiter les adultes et les enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans présentant une pression élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension artérielle pulmonaire).
Contre-indications Quand Revatio ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Revatio :
- si vous êtes allergique au sildénafil ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- si vous prenez des médicaments contenant des nitrates ou si vous prenez des substances qui libèrent de l'oxyde nitrique, comme le nitrate d'amyle (« poppers »). Ces médicaments sont souvent utilisés pour soulager les crises de douleur thoracique (ou « angine de poitrine »). Revatio peut provoquer une augmentation considérable des effets de ces médicaments. Informez votre médecin si vous prenez l'un de ces médicaments. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien
- si vous prenez du riociguat. Ce médicament est utilisé pour traiter "l'hypertension artérielle pulmonaire (c'est-à-dire l'hypertension artérielle dans les poumons) et l'hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (c'est-à-dire l'hypertension artérielle dans les poumons secondaire à des caillots sanguins). Il a été démontré que les inhibiteurs de la PDE5 aiment Revatio, ils augmentent la effet hypotenseur de ce médicament.Si vous prenez du riociguat ou si vous n'êtes pas sûr, veuillez en informer votre médecin.
- si vous avez récemment eu un accident vasculaire cérébral, une crise cardiaque ou si vous avez eu une maladie hépatique grave ou une pression artérielle très basse (<90/50 mmHg).
- si vous prenez un médicament pour traiter les infections fongiques, tel que le kétoconazole ou l'itraconazole ou des médicaments contenant du ritonavir (pour le VIH).
- si vous avez déjà eu une perte de vision causée par un problème de flux sanguin vers le nerf de l'œil appelé neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revatio
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Revatio si :
- la maladie est due à l'obstruction ou au rétrécissement d'une veine pulmonaire plutôt qu'à une « artère ».
- avez un grave problème cardiaque.
- vous avez des problèmes de ventricule cardiaque.
- avez une pression artérielle élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons.
- avoir une pression artérielle basse au repos.
- vous perdez de grandes quantités de fluides corporels (déshydratation), ce qui peut survenir lorsque vous transpirez beaucoup ou lorsque vous ne buvez pas suffisamment de fluides. Cela peut arriver si vous êtes malade avec de la fièvre, des vomissements ou de la diarrhée.
- avez une maladie oculaire héréditaire rare (rétinite pigmentaire).
- avez une « anomalie des globules rouges (drépanocytose), une tumeur des globules sanguins (leucémie), une tumeur de la moelle osseuse (myélome multiple) ou toute autre maladie ou déformation du pénis.
- vous souffrez actuellement d'un ulcère à l'estomac, d'un trouble de la coagulation (comme l'hémophilie) ou d'un problème de saignement de nez.
- vous prenez des médicaments pour la dysfonction érectile.
Lorsqu'il est utilisé pour le traitement de la dysfonction érectile (DE), avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, les effets secondaires visuels suivants ont été rapportés, avec une fréquence inconnue : diminution ou perte partielle, soudaine, temporaire ou permanente de la vision dans un ou les deux yeux .
Si vous constatez une diminution ou une perte soudaine de la vision, arrêtez de prendre Revatio et contactez immédiatement votre médecin.
Des érections prolongées et parfois douloureuses ont été rapportées chez des hommes après avoir pris du sildenfil. Si vous avez une érection qui dure plus de 4 heures en continu, arrêtez de prendre Revatio et contactez immédiatement votre médecin.
Précautions particulières pour les patients souffrant de problèmes rénaux ou hépatiques
Si vous avez des problèmes rénaux ou hépatiques, vous devez en informer votre médecin car votre dose devra peut-être être ajustée.
Enfants
Revatio ne doit pas être administré aux enfants de moins d'un an.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Revatio
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
- Médicaments contenant des nitrates ou des substances qui libèrent de l'oxyde nitrique, comme le nitrate d'amyle (« poppers »). Ces médicaments sont souvent utilisés pour soulager les crises d'angine de poitrine ou les « douleurs thoraciques » (voir rubrique 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Revatio).
- Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez déjà du riociguat.
- Traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (ex : bosentan, iloprost) demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Revatio.
- Médicaments contenant du millepertuis (médicament à base de plantes), de la rifampicine (utilisée pour traiter les infections bactériennes), de la carbamazépine, de la phénytoïne et du phénobarbital (également utilisé pour l'épilepsie).
- Médicaments qui inhibent la coagulation du sang (par exemple la warfarine), même si aucun effet secondaire n'a été démontré.
- Médicaments contenant de l'érythromycine, de la clarithromycine, de la télithromycine (ce sont des antibiotiques utilisés pour traiter certaines infections bactériennes), du saquinavir (pour le VIH) ou de la néfazodone (pour la dépression), car un ajustement de la dose peut être nécessaire.
- Traitement par alpha-bloquant (par ex. doxazosine) pour le traitement de l'hypertension artérielle ou des problèmes de prostate, car l'association des deux médicaments peut provoquer des symptômes entraînant une baisse de la tension artérielle (par ex. étourdissements, étourdissements).
Avertissements Il est important de savoir que :
Revatio avec nourriture et boisson
Vous ne devez pas boire de jus de pamplemousse pendant votre traitement par Revatio.
La grossesse et l'allaitement
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou envisagez de le devenir, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Revatio ne doit pas être pris pendant la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité. Revatio ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer à moins qu'elles n'utilisent des méthodes contraceptives adéquates.
Arrêtez d'allaiter lorsque vous commencez le traitement par Revatio. Revatio ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent car on ne sait pas si le médicament passe dans le lait maternel.
Conduire et utiliser des machines
Revatio peut provoquer des étourdissements et peut affecter la vision. Avant de conduire et d'utiliser des machines, vous devez savoir comment vous réagissez à ce médicament.
Revatio contient du sorbitol
Si votre médecin vous a dit que vous aviez « une intolérance à certains sucres, contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Revatio : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Pour les adultes, la dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour (à 6-8 heures d'intervalle) avec ou sans nourriture.
Utilisation chez les enfants et les adolescents
Pour les enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans, la dose recommandée est de 1 ml de suspension buvable trois fois par jour pour les enfants et adolescents ≤ 20 kg ou 2 ml de suspension buvable trois fois par jour pour les enfants et adolescents > 20 kg, à pris avec ou sans nourriture. Des doses plus élevées ne doivent pas être utilisées chez les enfants.
La suspension buvable doit être bien agitée pendant au moins 10 secondes avant utilisation.
Instructions pour la reconstitution de la suspension buvable
Il est recommandé au pharmacien de reconstituer la suspension buvable avant de vous la donner.
Après reconstitution, la suspension buvable se présente sous forme liquide. Si la poudre n'a pas été reconstituée, vous devez suivre les instructions ci-dessous pour reconstituer la suspension buvable.
NB : Pour reconstituer le contenu du flacon, un volume total de 90 ml d'eau (3 x 30 ml) doit être utilisé quelle que soit la dose à prendre.
- Tapotez légèrement le flacon pour libérer la poudre.
- Retirez le capuchon.
- Mesurez 30 ml d'eau en remplissant le gobelet doseur (inclus dans l'emballage) jusqu'au repère, puis versez l'eau dans la bouteille. Mesurez encore 30 ml d'eau avec le verre à liqueur et ajoutez-le à la bouteille.
- Fermez le bouchon et agitez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes.
- Retirez le capuchon.
- Mesurez encore 30 ml d'eau avec le verre et ajoutez-les dans le flacon.Ajoutez toujours une quantité totale de 90 ml d'eau (3 x 30 ml), quelle que soit la dose à prendre.
- Fermez le bouchon et agitez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes.
- Retirez le capuchon.
- Poussez l'adaptateur de pression du flacon dans le goulot du flacon (comme illustré dans la figure 5 ci-dessous).L'adaptateur est utilisé pour remplir la seringue doseuse orale avec le médicament directement à partir du flacon. Fermez le flacon avec le bouchon.
- Inscrire la date de péremption de la suspension buvable reconstituée sur l'étiquette du flacon (la date de péremption de la suspension buvable reconstituée est de 30 jours à compter de la date de reconstitution).Au-delà de cette date, la suspension buvable non utilisée doit être jetée ou renvoyée au pharmacien.
Mode d'emploi
Votre pharmacien peut vous donner des instructions sur la façon de doser le médicament à l'aide de la seringue pour administration orale fournie avec l'emballage. Après reconstitution, la suspension buvable ne doit être administrée qu'avec la seringue doseuse orale contenue dans chaque boîte.Avant d'utiliser la suspension buvable, veuillez lire les instructions suivantes.
- Avant utilisation, agiter vigoureusement le flacon fermé contenant la suspension buvable reconstituée pendant au moins 10 secondes.Retirer le capuchon.
- Placez le flacon à la verticale sur une surface plane et insérez l'embout de la seringue doseuse dans l'adaptateur.
- Retournez le flacon tout en gardant la seringue de dosage orale insérée. Tirez lentement le piston de la seringue doseuse orale jusqu'à la graduation qui marque la dose correcte (1 ml prélevé constitue une dose de 10 mg, 2 ml prélevés constitue une dose de 20 mg). Pour mesurer avec précision la dose, l'extrémité supérieure du piston doit être alignée avec la marque de graduation appropriée sur la seringue doseuse orale.
- Si de grosses bulles sont visibles, repoussez lentement le piston dans la seringue. Cela repoussera le médicament dans le flacon. Répétez l'étape 3.
- Retournez le flacon avec la seringue doseuse orale toujours insérée. Retirez la seringue doseuse orale du flacon.
- Mettez l'embout de la seringue doseuse orale dans votre bouche. Dirigez l'embout de la seringue pour administration orale vers l'intérieur de la joue. Poussez LENTEMENT le piston de la seringue pour administration orale. Ne relâchez pas le médicament trop rapidement. Si le médicament doit être administré à un enfant, assurez-vous que l'enfant est assis droit, ou qu'il est toujours maintenu droit avant de lui donner le médicament.
- Fermez le flacon avec le bouchon en laissant l'adaptateur inséré.Lavez la seringue doseuse orale en suivant les instructions ci-dessous.
Comment laver et conserver la seringue :
- La seringue doit être lavée après chaque dosage. Retirez le piston de la seringue et lavez les deux composants dans l'eau.
- Séchez les deux composants. Réinsérez le piston dans la seringue. Gardez-le dans un endroit propre et sûr avec le médicament.
Si vous oubliez de prendre Revatio
Si vous oubliez de prendre Revatio, prenez la dose oubliée dès que vous vous en souvenez, puis continuez à prendre le médicament à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Revatio
L'arrêt brutal du traitement par Revatio peut aggraver vos symptômes. N'arrêtez pas de prendre Revatio à moins que votre médecin ne vous l'ait demandé. Votre médecin peut vous demander de réduire votre dose pendant quelques jours avant d'arrêter complètement le traitement. .
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Revatio
Vous ne devez pas prendre plus de médicament que ce que votre médecin vous a prescrit.
Si vous avez pris plus de médicament que prescrit, contactez immédiatement votre médecin. Prendre plus de Revatio que vous n'auriez dû peut augmenter le risque d'effets secondaires connus.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Revatio
Comme tous les médicaments, Revatio est susceptible d'avoir des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si vous ressentez l'un des effets indésirables suivants, vous devez arrêter de prendre Revatio et contacter immédiatement votre médecin :
- si vous ressentez une diminution ou une perte soudaine de la vision (fréquence indéterminée)
- si vous avez une érection qui dure en continu pendant plus de 4 heures Des érections prolongées et parfois douloureuses ont été rapportées avec le sildénafil avec une fréquence inconnue.
Adultes
Les effets indésirables très fréquemment rapportés (pouvant affecter plus d'1 personne sur 10) étaient des maux de tête, des rougeurs au visage, une indigestion, une diarrhée et des douleurs dans les bras ou les jambes.
Les effets indésirables fréquemment rapportés (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) incluent : infections sous-cutanées, symptômes grippaux, sinusite, diminution du nombre de globules rouges (anémie), rétention d'eau, troubles du sommeil, anxiété, maux de tête, tremblements, sensation de piqûre, brûlure sensation, diminution du sens du toucher, saignement à l'arrière de l'œil, effets sur la vision, vision floue et sensibilité à la lumière, effets sur la perception des couleurs, irritation des yeux, inflammation/rougeur des yeux, vertiges, bronchite, saignement de nez, augmentation des écoulements nasaux , toux, nez bouché, inflammation de l'estomac, gastro-entérite, brûlures d'estomac, hémorroïdes, distension abdominale, bouche sèche, perte de cheveux, rougeur de la peau, sueurs nocturnes, douleurs musculaires, maux de dos et augmentation de la température corporelle.
Les effets indésirables peu fréquemment rapportés (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) incluent : diminution de l'acuité visuelle, vision double, sensation anormale dans l'œil, saignement du pénis, sang dans le sperme et/ou l'urine et développement excessif du sein masculin.
Des éruptions cutanées, « diminution ou perte soudaine de l'audition » et une diminution de la pression artérielle, dont la fréquence n'est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles), ont également été rapportées.
Enfants et adolescents
Les événements indésirables graves suivants ont été fréquemment rapportés (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) : pneumonie, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque droite, choc cardiaque, hypertension artérielle dans les poumons, douleur thoracique, évanouissement, infection respiratoire, bronchite , infection virale de l'estomac et de l'intestin, infection des voies urinaires et carie dentaire.
Les événements indésirables graves suivants ont été considérés comme liés au traitement et ont été rapportés de manière peu fréquente (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100) : réactions allergiques (telles qu'éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres et de la langue, respiration sifflante, difficulté à respirer ou à avaler), convulsions , rythme cardiaque irrégulier, déficience auditive, essoufflement, inflammation du système digestif, respiration sifflante due à des problèmes respiratoires.
Les effets indésirables très fréquemment rapportés (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) étaient : maux de tête, vomissements, infection de la gorge, fièvre, diarrhée, grippe et saignements de nez.
Les effets indésirables fréquemment rapportés (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) étaient : nausées, augmentation des érections, pneumonie et écoulement nasal.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets secondaires directement via le système national de déclaration. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption mentionnée sur l'emballage, après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois.
Poussière
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de l'humidité.
Suspension buvable reconstituée
A conserver en dessous de 30°C ou au réfrigérateur entre 2°C et 8°C. Ne pas congeler. Après 30 jours de reconstitution, la suspension buvable avancée doit être jetée.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
les autres informations
Ce que contient Revatio
L'ingrédient actif est le sildénafil (sous forme de citrate).
Après reconstitution, chaque ml de suspension buvable contient 10 mg de sildénafil (sous forme de citrate).
Un flacon de suspension buvable reconstituée (112 ml) contient 1,12 g de sildénafil (sous forme de citrate).
Les autres composants sont : Poudre pour suspension buvable : sorbitol, acide citrique anhydre, sucralose, citrate de sodium, gomme xanatane, dioxyde de titane (E171), benzoate de sodium (E211), silice colloïdale anhydre ; Arôme raisin : maltodextrine, jus de raisin concentré, gomme d'acacia, jus d'ananas concentré, acide citrique anhydre, arôme naturel.
A quoi ressemble Revatio et contenu de l'emballage extérieur
Revatio est une poudre pour suspension buvable blanche à blanc cassé qui, reconstituée avec de l'eau, donne une suspension buvable à l'arôme de raisin blanc.Un flacon en verre ambré de 125 ml (avec bouchon à vis en polypropylène) contient 32,27 g de poudre pour suspension buvable.
Après reconstitution, le flacon contient 112 ml de suspension buvable, dont 90 ml seront utilisés pour le dosage et l'administration.
Contenu de l'emballage : 1 bouteille.
Chaque boîte contient également un gobelet doseur en polypropylène (avec repère gradué à 30 ml), une seringue doseuse en polypropylène (3 ml) avec un piston en PEHD et un adaptateur push-fit pour le flacon en PEBD.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
REVATIO 10 MG/ML POUDRE POUR SUSPENSION ORALE
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Après reconstitution, chaque ml de suspension buvable contient 10 mg de sildénafil (sous forme de citrate) Un flacon de suspension buvable reconstituée (112 ml) contient 1,12 g de sildénafil (sous forme de citrate)
Excipient(s) à effet notoire
Chaque ml de suspension buvable contient 250 mg de sorbitol.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Poudre pour suspension buvable.
Poudre blanche ou blanc cassé.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Adultes
Traitement des patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle II et III de l'OMS pour améliorer la capacité d'exercice.L'efficacité a été démontrée dans l'hypertension artérielle pulmonaire primitive et l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie des tissus conjonctifs.
Population pédiatrique
Traitement des patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans atteints d'hypertension artérielle pulmonaire. L'efficacité en termes d'amélioration de la capacité d'effort ou de l'hémodynamique pulmonaire a été démontrée dans l'hypertension artérielle pulmonaire primitive et l'hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale (voir rubrique 5.1).
04.2 Posologie et mode d'administration
Le traitement ne doit être instauré et surveillé que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.En cas de détérioration clinique malgré le traitement par Revatio, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.
Dosage
Adultes
La dose recommandée est de 20 mg trois fois par jour (TID). Pour les patients qui oublient de prendre Revatio, les médecins doivent conseiller de prendre une dose dès que possible, puis de continuer avec la dose normale. Les patients ne doivent pas prendre une double dose pour compenser une dose oubliée.
Population pédiatrique (1 à 17 ans)
Pour les patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans, la dose recommandée chez les patients ≤ 20 kg est de 10 mg (1 ml de suspension reconstituée) trois fois par jour et pour les patients > 20 kg, elle est de 20 mg (2 ml de suspension reconstituée) trois fois par journée. Chez les patients pédiatriques souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (Hypertension artérielle pulmonaire, HAP) des doses supérieures à celles recommandées ne doivent pas être utilisées (voir également rubriques 4.4 et 5.1).
Patients traités par d'autres médicaments
En général, tout ajustement posologique ne doit être effectué qu'après une "évaluation prudente du rapport bénéfice/risque. Une réduction de la dose à 20 mg deux fois par jour doit être envisagée lors de l'administration de sildénafil à des patients déjà traités par des inhibiteurs médicamenteux du CYP3A4, tels que l'érythromycine ou le saquinavir. Une réduction de la dose à 20 mg une fois par jour est recommandée en cas de co-administration avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4, tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone.Pour l'utilisation du sildénafil avec plusieurs inhibiteurs puissants du CYP3A4, voir rubrique 4.3. Des ajustements posologiques peuvent être nécessaires lorsque le sildénafil est co-administré avec des inducteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).
Populations particulières
Personnes âgées (≥ 65 ans)
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés. L'efficacité clinique mesurée par la distance parcourue en 6 minutes peut être plus faible chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris ceux présentant une insuffisance sévère (clairance de la créatinine
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child-Pugh Classe A et B). Une réduction de la dose à 20 mg deux fois par jour ne doit être envisagée qu'après une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque si le traitement n'est pas bien toléré.
Revatio est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C) (voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Revatio chez les enfants âgés de moins de 1 an n'ont pas été établies.Il n'y a pas de données disponibles.
Arrêt du traitement
Des données limitées suggèrent que l'arrêt brutal de Revatio n'est pas associé à une aggravation brutale de l'hypertension artérielle pulmonaire.Cependant, pour éviter la survenue possible d'une aggravation clinique soudaine pendant la phase d'arrêt, une réduction progressive de la dose est recommandée. période d'attente du traitement.
Mode d'administration
La poudre Revatio pour solution buvable est à usage oral uniquement. La suspension buvable reconstituée (une suspension buvable blanche à l'arôme de raisin) doit être prise à environ 6 à 8 heures d'intervalle, à jeun ou à jeun.
Avant de prélever la dose requise du flacon, bien agiter la suspension buvable reconstituée pendant au moins 10 secondes.
Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.
04.3 Contre-indications
Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
La co-administration avec des donneurs d'oxyde nitrique (tels que le nitrate d'amyle) ou avec des nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée en raison des effets hypotenseurs des nitrates (voir rubrique 5.1).
La co-administration d'inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulants de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).
Association avec des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, ritonavir) (voir rubrique 4.5).
Patients ayant perdu la vue d'un œil en raison d'une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, NOIAN), que cet événement soit ou non lié à l'utilisation antérieure d'un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).
La sécurité du sildénafil n'a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée :
Insuffisance hépatique sévère,
Antécédents récents d'accident vasculaire cérébral ou d'infarctus du myocarde, Hypotension sévère (pression artérielle
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
L'efficacité de Revatio n'a pas été établie chez les patients présentant une hypertension artérielle pulmonaire sévère (classe fonctionnelle IV).Si la situation clinique s'aggrave, les thérapies recommandées dans la phase sévère de la maladie (par exemple l'époprosténol) doivent être envisagées (cf. La balance des risques du sildénafil n'a pas été établie chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire de classe fonctionnelle I de l'OMS.
Des études ont été menées avec le sildénafil dans les formes d'hypertension artérielle pulmonaire (Hypertension artérielle pulmonaire, HTAP) liés à une maladie primaire (idiopathique) et dans les formes d'HTAP associées à une maladie du tissu conjonctif ou à une cardiopathie congénitale (voir rubrique 5.1). L'utilisation du sildénafil dans d'autres formes d'HTAP n'est pas recommandée.
Dans l'étude d'extension pédiatrique à long terme, une augmentation des décès a été observée chez les patients ayant reçu des doses supérieures aux doses recommandées. Par conséquent, des doses supérieures aux doses recommandées ne doivent pas être utilisées chez les patients pédiatriques atteints d'HTAP (voir également rubriques 4.2 et 5.1).
Rétinite pigmentaire
La sécurité d'utilisation du sildénafil n'a pas été étudiée chez les patients présentant des troubles dégénératifs héréditaires connus de la rétine, tels que rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients ont des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) et par conséquent son utilisation n'est pas recommandée.
Action vasodilatatrice
Lorsqu'ils prescrivent du sildénafil, les médecins doivent examiner attentivement si les effets vasodilatateurs légers à modérés du sildénafil peuvent avoir des conséquences indésirables chez les patients présentant certaines affections sous-jacentes, par exemple les patients hypotendus, les patients présentant une déplétion hydrique, présentant une obstruction grave du débit, un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou autonome (voir rubrique 4.4).
Facteurs de risque cardiovasculaire
Depuis la commercialisation du sildénafil chez des sujets masculins atteints de dysfonction érectile, des événements cardiovasculaires graves, notamment un infarctus du myocarde, un angor instable, une mort subite cardiaque, des arythmies ventriculaires, une hémorragie cérébrovasculaire, un accident ischémique transitoire, une hypertension et une hypotension en association temporelle ont été rapportés. « Utilisation du sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaire préexistants. De nombreux événements ont été signalés pendant ou peu de temps après les rapports sexuels et certains peu après le sildénafil » en l'absence d'activité sexuelle. Il n'est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d'autres.
Priapisme
Le sildénafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des déformations anatomiques du pénis (par ex.
Des érections prolongées et un priapisme ont été rapportés dans l'expérience post-commercialisation avec le sildénafil. Si une érection persiste pendant plus de 4 heures, le patient doit consulter immédiatement un médecin. Si le priapisme n'est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien peuvent survenir et une perte permanente de fonction érectile (voir rubrique 4.8).
Crises vaso-occlusives chez les patients drépanocytaires
Le sildénafil ne doit pas être utilisé chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire secondaire à une anémie falciforme. Dans une étude clinique, des cas de crises vaso-occlusives nécessitant une hospitalisation ont été rapportés plus fréquemment par les patients prenant Revatio que par ceux recevant le placebo, entraînant l'arrêt prématuré de cette étude.
Événements liés à la fonction visuelle
Des cas de troubles visuels ont été rapportés spontanément en association avec l'utilisation de sildénafil et d'autres inhibiteurs de la PDE 5. Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une affection rare, ont été rapportés à la fois spontanément et dans une étude observationnelle en association avec "l'utilisation de sildénafil et autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8). En cas de troubles visuels soudains, Revatio doit être arrêté immédiatement et un traitement alternatif envisagé (voir rubrique 4.3).
Alpha-bloquants
La prudence s'impose lorsque le sildénafil est administré à des patients traités par un alpha-bloquant car la co-administration peut provoquer une hypotension symptomatique chez les personnes sensibles (voir rubrique 4.5). Pour minimiser le développement d'une hypotension orthostatique, les patients doivent être stabilisés hémodynamiquement avec un traitement alpha-bloquant avant de commencer le traitement par sildénafil. Les médecins doivent indiquer aux patients ce qu'ils doivent faire s'ils présentent des symptômes d'hypotension orthostatique.
Troubles de la coagulation
Des études sur les plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l'effet antiplaquettaire du nitroprussiate de sodium in vitro. Aucune information n'est disponible concernant la sécurité d'administration du sildénafil chez les patients présentant des troubles de la coagulation ou un ulcère gastroduodénal actif.
Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu'après une « évaluation prudente des risques et des avantages ».
Antagonistes de la vitamine K
Chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, un risque accru de saignement peut survenir lors de l'instauration d'un traitement par sildénafil chez les patients qui prennent déjà un antagoniste de la vitamine K, en particulier chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire secondaire à une maladie du tissu conjonctif.
Maladie veino-occlusive
Aucune donnée n'est disponible sur le sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire associée à une maladie veino-occlusive pulmonaire. Cependant, des cas d'œdème pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec les vasodilatateurs (principalement la prostacycline) utilisés chez ces patients. Par conséquent, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent lors de l'administration de sildénafil à des patients souffrant d'hypertension pulmonaire, la possibilité d'une maladie veino-occlusive associée doit être envisagée.
Intolérance au fructose
La poudre contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.
Utilisation du sildénafil avec le bosentan
L'efficacité du sildénafil chez les patients recevant déjà un traitement par bosentan n'a pas été démontrée avec certitude (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Utilisation concomitante avec d'autres inhibiteurs de la PDE5
La sécurité et l'efficacité du sildénafil lorsqu'il est administré avec d'autres inhibiteurs de la PDE5, y compris le Viagra, n'ont pas été étudiées chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire.
L'utilisation concomitante de tels médicaments n'est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effets d'autres médicaments sur le sildénafil
Éducation in vitro
Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie secondaire) du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil. Pour les recommandations posologiques, voir rubriques 4.2 et 4.3.
Éducation in vivo
La co-administration de sildénafil par voie orale et d'époprosténol par voie intraveineuse a été évaluée (voir rubriques 4.8 et 5.1).
L'efficacité et la sécurité du sildénafil co-administré avec d'autres traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire (par exemple, ambrisentan, iloprost) n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas de co-administration.
La sécurité et l'efficacité du sildénafil lorsqu'il est co-administré avec d'autres inhibiteurs de la PDE-5 n'ont pas été étudiées chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.4).L'analyse pharmacocinétique de population réalisée dans les essais cliniques sur l'hypertension artérielle pulmonaire indique une clairance du sildénafil réduite et/ou augmentation de la biodisponibilité orale lorsqu'il est administré en association avec des substrats du CYP3A4 et l'association de substrats du CYP3A4 et de bêtabloquants.Ce sont les seuls facteurs ayant un impact statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire.
L'exposition au sildénafil chez les patients recevant des substrats du CYP3A4 et des substrats du CYP3A4 plus des bêta-bloquants était respectivement 43 % et 66 % plus élevée que chez les patients ne recevant pas ces classes de médicaments. Le sildénafil était 5 fois plus élevé avec la dose de 80 mg trois fois par jour que l'exposition atteint avec la dose de 20 mg trois fois par jour. Cette plage de concentration correspond à "l'augmentation de l'exposition au sildénafil" observée dans les études d'interaction spécifiquement menées avec les inhibiteurs du CYP3A4 (à l'exclusion des plus puissants des inhibiteurs du CYP3A4, par exemple le kétoconazole, l'itraconazole, ritonavir).
Les inducteurs du CYP3A4 semblent avoir un impact significatif sur la pharmacocinétique du sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et cela a été confirmé dans l'étude d'interaction. in vivo menée avec le bosentan, un inducteur du CYP3A4.
Co-administration de bosentan (inducteur modéré du CYP3A4, du CYP2C9 et peut-être aussi du CYP2C19) 125 mg deux fois par jour et de sildénafil 80 mg trois fois par jour (à régime permanent) réalisée pendant 6 jours chez des volontaires sains a entraîné une réduction de 63 % de l'ASC du sildénafil.
Une analyse pharmacocinétique de population des données sur le sildénafil chez des patients adultes atteints d'HTAP dans le cadre d'essais cliniques comprenant une étude de 12 semaines pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du sildénafil oral 20 mg trois fois par jour ajouté à une dose stable de bosentan (62,5 mg - 125 mg deux fois par jour) a indiqué une réduction de l'exposition au sildénafil en cas de co-administration avec le bosentan, similaire à celle observée chez des volontaires sains (voir rubriques 4.4 et 5.1).
L'efficacité du sildénafil doit être étroitement surveillée chez les patients utilisant de manière concomitante des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, le millepertuis et la rifampicine.
L'administration concomitante de ritonavir, un inhibiteur de la protéase du VIH et d'un inhibiteur hautement spécifique du cytochrome P450, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois/jour) et de sildénafil (100 mg en dose unique), a entraîné une augmentation de 300 % (4 fois) de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 1 000 % (11 fois) de l'ASC plasmatique du sildénafil. À 24 heures, les concentrations plasmatiques de sildénafil étaient encore d'environ 200 ng/mL, contre environ 5 ng/mL détectées lorsque le sildénafil était administré seul. Ce résultat est cohérent avec les effets marqués que le ritonavir exerce sur un large éventail de substrats du cytochrome P450. Sur la base de ces résultats pharmacocinétiques, la co-administration de sildénafil et de ritonavir est contre-indiquée chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.3).
L'administration concomitante à l'état d'équilibre (1200 mg trois fois par jour) de saquinavir, un inhibiteur de la protéase du VIH et inhibiteur du CYP3A4, et de sildénafil (100 mg en dose unique) a entraîné une augmentation de 140 % de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210 % de l'ASC du sildénafil. Le sildénafil n'a pas modifié la pharmacocinétique du saquinavir Pour les recommandations posologiques, voir rubrique 4.2.
Lorsqu'une dose unique de 100 mg de sildénafil a été co-administrée avec l'érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, à l'état d'équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours), il y a eu une augmentation de 182 % de l'exposition systémique au sildénafil (ASC). Pour les recommandations posologiques, voir rubrique 4.2. Chez des volontaires masculins sains, il n'y a eu aucun effet de l'azithromycine (500 mg/jour pendant 3 jours) sur l'ASC, la Cmax, le Tmax, la constante d'élimination ou la demi-vie du sildénafil ou de son principal métabolite circulant. Aucun ajustement du métabolite circulant n'est nécessaire. Posologie. L'administration concomitante de cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et inhibiteur non spécifique du CYP3A4, et de sildénafil (50 mg) chez des volontaires sains, a entraîné une augmentation de 56 % des concentrations plasmatiques de sildénafil.
Les inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants tels que le kétoconazole et l'itraconazole devraient avoir des effets similaires à ceux du ritonavir (voir rubrique 4.3).Les inhibiteurs du CYP3A4 tels que la clarithromycine, la télithromycine et la néfazodone devraient avoir un effet intermédiaire entre celui du ritonavir et celui du CYP3A4 inhibiteurs tels que le saquinavir ou l'érythromycine, tandis qu'une augmentation de 7 fois de l'exposition au médicament est supposée. Par conséquent, des ajustements posologiques sont recommandés lorsque des inhibiteurs du CYP3A4 sont utilisés (voir rubrique 4.2).
L'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire a suggéré que la co-administration de bêta-bloquants et de substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation supplémentaire de l'exposition au sildénafil par rapport à l'administration des substrats du CYP3A4 seuls.
Le jus de pamplemousse est un faible inhibiteur du CYP3A4 du métabolisme de la paroi intestinale et peut donc entraîner des augmentations modestes des taux plasmatiques de sildénafil. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, mais l'utilisation concomitante de sildénafil et de jus de pamplemousse n'est pas recommandée.
L'administration d'une dose unique d'antiacide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d'aluminium) n'a pas modifié la biodisponibilité du sildénafil.
La co-administration de contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 microgrammes et lévonorgestrel 150 microgrammes) n'a pas modifié la pharmacocinétique du sildénafil.
Le nicorandil est un hybride qui agit comme un nitrate et comme un médicament qui active les canaux potassiques. En tant que nitrate, il peut provoquer des interactions graves lorsqu'il est administré avec le sildénafil (voir rubrique 4.3).
Effets du sildénafil sur d'autres médicaments
Éducation in vitro
Le sildénafil est un faible inhibiteur des isoenzymes du cytochrome P450 : 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (IC50 > 150 µM).
Il n'y a pas de données sur les interactions entre le sildénafil et les inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase, tels que la théophylline ou le dipyridamole.
Éducation in vivo
Aucune interaction significative n'a été observée lorsque le sildénafil (50 mg) a été co-administré avec le tolbutamide (250 mg) ou la warfarine (40 mg), tous deux métabolisés par le CYP2C9.
Le sildénafil n'a eu aucun effet significatif sur l'exposition à l'atorvastatine (augmentation de 11 % de l'ASC), ce qui suggère que le sildénafil n'a aucun effet cliniquement pertinent sur le CYP3A4.
Aucune interaction n'a été observée entre le sildénafil (dose unique de 100 mg) et l'acénocoumarol.
Le sildénafil (50 mg) n'a pas potentialisé l'augmentation du temps de saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique (150 mg).
Le sildénafil (50 mg) n'a pas potentialisé les effets hypotenseurs de l'alcool chez des volontaires sains ayant un taux d'alcoolémie maximal de 80 mg/dl en moyenne.
Dans une étude chez des volontaires sains, le sildénafil à l'état d'équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 50 % de l'ASC du bosentan (125 mg deux fois par jour). - 125 mg deux fois par jour) a indiqué une augmentation (20 % (IC à 95 % : 9,8 - 30,8) de l'ASC du bosentan lorsqu'il est co-administré avec le sildénafil à l'état d'équilibre (20 mg trois fois par jour), ce qui est inférieur à celui observé chez les sujets sains. volontaires en cas de co-administration avec 80 mg de sildénafil trois fois par jour (voir rubriques 4.4 et 5.1).
Dans une étude d'interaction spécifique, dans laquelle le sildénafil (100 mg) a été co-administré avec l'amlodipine chez des patients hypertendus, la réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique en décubitus dorsal était de 8 mm Hg. La réduction supplémentaire correspondante de la pression artérielle diastolique en position couchée était de 7 mm Hg Ces réductions supplémentaires de la pression artérielle étaient comparables à celles observées lorsque le sildénafil était administré seul à des volontaires sains.
Dans trois études d'interactions spécifiques, l'alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés de façon concomitante chez des patients présentant une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée par traitement. des réductions moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique en décubitus dorsal de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, respectivement, et des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle en position debout, respectivement, ont été observées. et 4/5 mm Hg. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés ensemble chez des patients stabilisés sous traitement à la doxazosine, de rares cas d'hypotension orthostatique ont été rapportés. Ces cas ont inclus des étourdissements et des étourdissements, mais pas de syncope. traités par des alpha-bloquants peut provoquer une hypotension symptomatique chez les patients. jets sensibles (voir rubrique 4.4).
Le sildénafil (dose unique de 100 mg) n'a pas modifié la pharmacocinétique à l'état d'équilibre de l'inhibiteur de la protéase du VIH, le saquinavir, qui est un substrat/inhibiteur du CYP3A4.
Conformément aux effets établis sur la voie monoxyde d'azote/cGMP (voir rubrique 5.1), il a été observé que le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates et par conséquent, la co-administration avec des donneurs d'oxyde nitrique ou des nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). .
Riociguat : Des études précliniques ont montré un effet hypotenseur systémique additif lorsque les inhibiteurs de la PDE5 étaient associés au riociguat. Des études cliniques ont montré que le riociguat augmentait l'effet hypotenseur des inhibiteurs de la PDE 5. Il n'y avait aucune preuve d'un effet clinique favorable de l'association dans la population étudiée. L'utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).
Le sildénafil n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux (éthinylestradiol 30 mcg et lévonorgestrel 150 mcg).
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer et contraception chez les hommes et les femmes
En raison du manque de données sur les effets de Revatio chez les femmes enceintes, Revatio n'est pas recommandé pour les femmes en âge de procréer, à moins qu'elles n'utilisent également des mesures contraceptives adéquates.
Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation du sildénafil chez la femme enceinte. Les études animales n'indiquent pas d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse et le développement embryonnaire/fœtal. Les études animales ont montré une toxicité sur le développement postnatal (voir rubrique 5.3).
En raison du manque de données, Revatio ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de stricte nécessité.
L'heure du repas
On ne sait pas si le sildénafil passe dans le lait maternel. Revatio ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent.
La fertilité
Les données non cliniques n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études de fertilité conventionnelles (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Revatio affecte modérément l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Comme des étourdissements et des troubles de la vision ont été rapportés dans les essais cliniques avec le sildénafil, les patients doivent savoir comment ils réagissent à Revatio avant de conduire ou d'utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Dans l'étude pivot contrôlée versus placebo de Revatio dans l'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 207 patients ont été randomisés pour recevoir Revatio et traités par Revatio à des doses de 20 mg, 40 mg ou 80 mg trois fois par jour et 70 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo. était de 12 semaines. Chez les patients traités par le sildénafil à des doses de 20 mg, 40 mg et 80 mg 3 fois par jour, la fréquence globale d'arrêt du traitement était respectivement de 2,9 %, 3,0 % et 8,5 % contre 2,9 % avec le placebo. Sur les 277 sujets traités dans l'étude pivot, 259 ont été inclus dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg trois fois par jour ont été administrées (4 fois la dose recommandée de 20 mg. trois fois par jour) et après 3 ans, 87 % des 183 patients suivant le traitement de l'étude prenaient Revatio 80 mg TID.
Dans une étude contrôlée contre placebo menée avec Revatio en association à l'époprosténol intraveineux dans l'hypertension artérielle pulmonaire, 134 patients au total ont été traités par Revatio (titration préréglée à partir de 20 mg et passant à 40 mg puis à 80 mg, trois fois par jour) et de l'époprosténol et 131 patients ont été traités par placebo et époprosténol. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence globale d'arrêt du traitement chez les patients traités par sildénafil/époprosténol en raison d'événements indésirables était de 5,2 % contre 10,7 % chez les patients traités par placebo/époprosténol.
Les effets indésirables non signalés précédemment, qui sont survenus plus fréquemment dans le groupe de traitement sildénafil/époprosténol, étaient une hyperémie oculaire, une vision floue, une congestion nasale, des sueurs nocturnes, des maux de dos et une bouche sèche. Des effets indésirables connus tels que maux de tête, rougeurs du visage, douleurs dans les extrémités et œdème ont été observés plus fréquemment chez les patients traités par sildénafil/époprosténol que chez les patients traités par placebo/époprosténol. Parmi les sujets qui ont terminé l'étude initiale, 242 ont été inscrits dans une étude d'extension à long terme. Des doses allant jusqu'à 80 mg TID ont été administrées et après 3 ans, 68 % des 133 patients suivant le traitement de l'étude prenaient Revatio 80 mg TID. Dans les deux études contrôlées par placebo, les événements indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés en association avec l'utilisation de Revatio (pourcentage supérieur ou égal à 10 %) par rapport au placebo étaient les maux de tête, les bouffées vasomotrices, la dyspepsie, la diarrhée et les douleurs dans les extrémités.
Tableau des effets indésirables
Effets indésirables survenus avec > 1 % chez les patients traités par Revatio et qui étaient plus fréquents (différence > 1 %) avec Revatio dans l'étude pivot pivot ou les données regroupées pour Revatio, couvrant les deux études contrôlées contre placebo dans l'hypertension artérielle pulmonaire, à doses de 20, 40 ou 80 mg TID, sont répertoriées dans le tableau ci-dessous regroupées par classe et fréquence (très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
Les rapports d'expérience post-commercialisation sont indiqués en italique.
* Ces événements/réactions indésirables ont été rapportés chez des patients recevant du sildénafil pour le traitement de la dysfonction érectile masculine (DEM).
Population pédiatrique
Dans l'étude contrôlée versus placebo de Revatio chez des patients âgés de 1 à 17 ans souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, un total de 174 patients ont été traités trois fois par jour avec des schémas posologiques de Revatio à faible dose (10 mg chez les patients > 20 kg ; aucun patient ≤ 20 kg ont reçu la dose faible), moyenne (10 mg chez les patients ≥ 8-20 kg ; 20 mg chez les patients ≥ 20-45 kg ; 40 mg chez les patients > 45 kg) ou élevée (20 mg chez les patients ≥ 8-20 kg ; 40 mg chez les patients ≥ 20-45 kg ; 80 mg chez les patients > 45 kg) et 60 ont été traités par placebo.
Le profil d'effets indésirables observé dans cette étude pédiatrique était généralement cohérent avec celui des adultes (voir tableau ci-dessus). Les effets indésirables les plus fréquents survenant (avec une fréquence ≥ 1 %) chez les patients traités par Revatio (doses combinées) et avec une fréquence > 1 % chez les patients traités par placebo étaient la fièvre, les infections des voies respiratoires supérieures (11,5 % chacune), les vomissements ( 10,9 %), augmentation de l'érection (y compris érections péniennes spontanées chez les hommes) (9,0 %), nausées, bronchite (4,6 % chacune), pharyngite (4,0 %), rhinorrhée (3,4 %) et pneumonie, rhinite (2,9 % chacune).
Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l'étude contrôlée par placebo à court terme, 220 ont participé à l'étude d'extension à long terme. Les sujets qui ont reçu un traitement actif au sildénafil ont continué avec le même schéma thérapeutique, tandis que ceux du groupe placebo dans l'étude à court terme ont été de nouveau randomisés pour recevoir un traitement au sildénafil.
Les effets indésirables les plus fréquents pendant toute la durée des études à court et à long terme étaient généralement similaires à ceux observés dans l'étude à court terme.Les effets indésirables rapportés chez > 10 % des 229 sujets traités par le sildénafil (groupe de dose combinée comprenant 9 patients qui n'ont pas poursuivi l'étude à long terme) étaient : infection des voies respiratoires supérieures (31 %), maux de tête (26 %), vomissements ( 22 %), bronchite (20 %), pharyngite (18 %), fièvre (17 %), diarrhée (15 %), grippe et épistaxis (12 % chacun). La plupart de ces effets indésirables ont été considérés comme étant d'intensité légère à modérée.
Des événements indésirables graves ont été signalés chez 94 (41 %) des 229 sujets recevant du sildénafil. Sur les 94 sujets ayant signalé un événement indésirable grave, 14/55 sujets (25,5 %) appartenaient au groupe à faible dose, 35/74 sujets (47,3 %) au groupe à dose moyenne et 45/100 sujets (45 %) à la dose élevée. groupe de dose. Les événements indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec une fréquence ≥1 % chez les patients recevant du sildénafil (doses combinées) étaient : pneumonie (7,4 %), insuffisance cardiaque, hypertension pulmonaire (5,2 % chacun), infection des voies respiratoires supérieures (3,1 %), droite insuffisance ventriculaire, gastro-entérite (2,6 % chacune), syncope, bronchite, bronchopneumonie, hypertension artérielle pulmonaire (2,2 % chacune), douleur thoracique, carie dentaire (1,7 % chacune), choc cardiogénique, gastro-entérite virale, infection des voies urinaires (1,3 % chacune) . Les événements indésirables graves suivants ont été considérés comme liés au traitement : entérocolite, convulsions, hypersensibilité, stridor, hypoxie, surdité de perception et arythmie ventriculaire.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.
04.9 Surdosage
Dans les études sur des volontaires avec des doses uniques allant jusqu'à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés avec des doses plus faibles, mais le taux d'incidence et la gravité des événements ont augmenté. Avec des doses uniques de 200 mg, l'incidence des effets indésirables (maux de tête, bouffées vasomotrices, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale et troubles visuels) a augmenté.
En cas de surdosage, les mesures de soutien standard nécessaires doivent être prises.
L'hémodialyse n'accélère pas la clairance rénale car le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et n'est pas éliminé dans l'urine.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, Médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, Code ATC : G04B E03
Mécanisme d'action
Le sildénafil est un puissant inhibiteur sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la GMPc, l'enzyme responsable de la dégradation de la GMPc. En plus de la présence de cette enzyme dans le corps carveineux du pénis, la PDE5 est également présente dans le muscle lisse. Par conséquent, le sildénafil augmente la GMPc dans les cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires, entraînant un relâchement.Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, cela peut entraîner une vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans une moindre mesure, une vasodilatation de la circulation systémique.
Effets pharmacodynamiques
Études in vitro ont démontré que le sildénafil a une sélectivité pour la PDE5. Son effet est plus élevé pour la PDE5 que pour les autres phosphodiestérases. Il a une sélectivité 10 fois plus élevée que celle de la PDE6, qui est impliquée dans la phototransduction de la rétine. Il a une sélectivité 80 fois supérieure à celle de la PDE1 et plus de 700 fois supérieure à celle de la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, la sélectivité du sildénafil pour la PDE5 est 4 000 fois supérieure à celle de la PDE3, l'isoenzyme cAMP phosphodiestérase spécifique impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque. Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle systémique qui, dans la plupart des cas, ne se traduisent pas en effets cliniques. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour chez les patients atteints de hypertension, la variation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport à la valeur initiale était une réduction de 9,4 mmHg et 9,1 mmHg, respectivement. Après administration chronique de 80 mg trois fois par jour chez des patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, des effets mineurs de réduction de la pression artérielle (une réduction de la pression artérielle systolique et diastolique de 2 mmHg) ont été observés. À la dose recommandée de 20 mg trois fois par jour, aucune réduction de la pression artérielle systolique ou diastolique n'a été observée.
L'administration de doses orales uniques de sildénafil allant jusqu'à 100 mg à des volontaires sains n'a produit aucun effet cliniquement pertinent sur l'ECG.Après l'administration chronique de 80 mg trois fois par jour chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire, aucun effet cliniquement pertinent n'a été rapporté à l'ECG.
Dans une étude sur les effets hémodynamiques d'une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de maladie coronarienne sévère (Maladie de l'artère coronaire, CAD) (sténose d'au moins une "artère coronaire> 70%), les valeurs moyennes de la pression artérielle systolique et diastolique au repos ont diminué de 7% et 6% respectivement par rapport à la ligne de base. La pression pulmonaire systolique moyenne a diminué de 9% Le sildénafil n'a pas modifié cardiaque et n'altère pas la circulation sanguine dans les artères coronaires sténosées.
Chez certains sujets, à l'aide du test Farnsworth-Munsell 100 HUE, une "heure après l'administration d'une dose de 100 mg, des altérations légères et transitoires de la perception des couleurs (bleu/vert) ont été détectées, sans effets évidents. 2 heures après administration. On suppose que le mécanisme sous-jacent à cette altération de la perception des couleurs est lié à l'inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction dans la rétine. Le sildénafil n'altère pas l'acuité visuelle ou le sens des couleurs. Dans une étude contrôlée contre placebo chez un petit nombre de patients (n = 9) présentant une dégénérescence maculaire liée à l'âge précoce documentée, l'utilisation du sildénafil (dose unique de 100 mg) n'a montré aucun effet cliniquement significatif. altérations des tests de vue effectués (acuité visuelle, réticule d'Amsler, capacité à percevoir les couleurs avec simulation de feux tricolores, périmétrie Humphrey et photostress).
Efficacité et sécurité cliniques
Efficacité chez les patients adultes atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée chez 278 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire primitive, d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une maladie du tissu conjonctif et d'hypertension artérielle pulmonaire après réparation chirurgicale de lésions cardiaques congénitales. : placebo, sildénafil 20 mg, sildénafil 40 mg ou sildénafil 80 mg, trois fois par jour. Sur les 278 patients randomisés, 277 ont reçu au moins une dose du médicament à l'étude. La population étudiée était composée de 68 (25 %) hommes et 209 ( 75%) femmes avec un âge moyen de 49 ans (extrêmes : 18-81 ans) et avec une mesure de distance de 6 minutes au départ entre 100 et 450 mètres (inclus) (moyenne = 344 mètres). Une hypertension pulmonaire primitive a été diagnostiquée chez 175 patients (63 %), une hypertension artérielle pulmonaire avec maladie du tissu conjonctif a été diagnostiquée chez 84 patients (30 %) et une hypertension artérielle pulmonaire après chirurgie a été diagnostiquée chez 18 patients (7 %) réparatrice de malformations cardiaques congénitales. . La plupart des patients appartenaient à la classe fonctionnelle II (107/277 ; 39 %) ou III (160/277 ; 58 %) de l'OMS avec une distance de marche moyenne en 6 minutes au départ de 378 et 326 mètres, respectivement ; moins de patients étaient de classe I (1/277 ; 0,4 %) ou IV (9/277 ; 3 %) Patients avec fraction d'éjection ventriculaire gauche ventricule gauche
Le sildénafil (ou le placebo) a été ajouté au traitement de fond des patients qui aurait pu inclure une combinaison d'anticoagulants, de digoxine, d'inhibiteurs calciques, de diurétiques ou d'oxygène. L'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée en traitement d'appoint et l'ajout d'arginine n'était pas non plus autorisé. Les patients n'ayant pas répondu à un traitement antérieur par bosentan ont été exclus de l'étude.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le changement par rapport à la ligne de base de la distance de marche de 6 minutes (6MWD) après 12 semaines. Une augmentation statistiquement significative de la 6MWD a été observée dans les 3. groupes traités par sildénafil par rapport au placebo. Les augmentations corrigées du placebo de la 6MWD étaient de 45 mètres (p
Une fois analysée par classe fonctionnelle de l'OMS, une augmentation statistiquement significative de 6MWD a été observée dans le groupe de dose de 20 mg. Pour les classes II et III, des augmentations corrigées du placebo de 49 mètres (p = 0,0007) et 45 mètres (p = 0,0031), respectivement, ont été observées.
L'amélioration de la 6MWD était évidente après 4 semaines de traitement et cet effet s'est maintenu aux semaines 8 et 12. Les résultats étaient généralement cohérents dans les sous-groupes basés sur l'étiologie (hypertension artérielle olmonaire primaire et maladie du tissu conjonctif associée), la classe fonctionnelle de l'OMS, le sexe, race, zone géographique, pression artérielle pulmonaire moyenne (Pression artérielle pulmonaire moyenne - mPAP) et l'indice de résistance vasculaire pulmonaire (Indice de résistance vasculaire pulmonaire - PVRI).
Les patients recevant toutes les doses de sildénafil ont obtenu des réductions statistiquement significatives de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) et de la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) par rapport aux patients traités par placebo. Les effets du traitement corrigé par placebo sur la PAPm étaient de -2,7 mmHg (p = 0,04), -3,0 mmHg (p = 0,01) et -5,1 mmHg (p
Une plus grande proportion de patients recevant chacune des doses de sildénafil (c. à 12 semaines, par rapport au placebo (7 %). Les rapports de cotes respectifs étaient de 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) et 5,75 (p
Données de survie à long terme dans la population naïve
Les patients inclus dans l'étude pivot étaient éligibles pour participer à une étude d'extension à long terme en ouvert. Après 3 ans, 87 % des patients prenaient une dose de 80 mg TID.Au total, 207 patients ont été traités par Revatio dans l'étude principale et leur survie à long terme a été évaluée pendant au moins 3 ans. Les estimations de survie Meier à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 96%, 91% et 82% Chez les patients avec la classe fonctionnelle II de l'OMS au départ, la survie à 1, 2 et 3 ans était de 99%, 91% et 84% respectivement et pour les patients de classe fonctionnelle III de l'OMS au départ, il était respectivement de 94 %, 90 % et 81 %.
Efficacité chez les patients adultes souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (lorsque Revatio est utilisé en association avec l'époprosténol)
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été réalisée chez 267 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire stabilisée par l'époprosténol par voie intraveineuse. avec une maladie du tissu conjonctif (55/267 ; 21 %). La plupart des patients appartenaient à la classe fonctionnelle II de l'OMS (68/267 ; 26 %) ou III (175/267 ; 267 ; 1 %) ou IV (16/267 ; 6 %) au départ ; pour un petit nombre de patients (5/267 ; 2 %), la classe fonctionnelle de l'OMS n'était pas notée. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par placebo ou sildénafil (avec une titration prédéterminée à partir de 20 mg et augmentant jusqu'à 40 mg jusqu'à 80 mg, trois fois par jour, en fonction de la tolérance) lorsqu'il est utilisé en association avec l'époprosténol par voie intraveineuse. l'efficacité primaire était le changement de la ligne de base à la semaine 16 dans le test de distance de marche de 6 minutes. Il y avait un bénéfice clinique statistiquement significatif du sildénafil par rapport au placebo dans une distance de marche de 6 minutes. Une augmentation moyenne corrigée du placebo sur une distance de 26 mètres a été observée en faveur du sildénafil (IC à 95 % : 10,8, 41,2) (p = 0,0009). Pour les patients avec une distance de marche de base ≥ 325 mètres, l'effet du traitement était de 38,4 mètres en faveur du sildénafil ; pour les patients avec une distance de marche de base
Les patients traités par sildénafil ont obtenu une réduction statistiquement significative de la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) par rapport aux patients traités par placebo. Un effet thérapeutique moyen corrigé du placebo de -3,9 mmHg a été observé en faveur du sildénafil (IC à 95 % : -5,7 ; -2,1) (p = 0,0003). randomisation à l'apparition du premier événement d'aggravation clinique (décès, transplantation pulmonaire, instauration d'un traitement par bosentan ou détérioration clinique nécessitant une modification du traitement par époprosténol). Le traitement par sildénafil a significativement prolongé le délai d'aggravation clinique de l'hypertension artérielle pulmonaire par rapport au placebo (p = 0,0074). Des événements d'aggravation clinique sont survenus chez 23 patients du groupe placebo (17,6 %), contre 8 patients dans le groupe de traitement par sildénafil (6,0 %).
Données de survie à long terme dans l'étude de base avec l'époprosténol
Les patients inclus dans l'étude sur le traitement d'appoint à l'époprosténol étaient éligibles pour participer à une étude d'extension en ouvert à long terme.À 3 ans, 68 % des patients prenaient une dose de 80 mg TID. Au total, 134 patients ont été traités par Revatio dans l'étude initiale et leur survie à long terme a été évaluée sur un minimum de 3 ans. Dans cette population, les estimations de survie de Kaplan-Meier à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 92 %, 81 % et 74 %.
Efficacité et sécurité chez les patients adultes atteints d'HTAP (utilisation en association avec le bosentan)
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée chez 103 sujets cliniquement stables atteints d'HTAP (classes fonctionnelles II et III de l'OMS) qui étaient sous bosentan depuis au moins trois mois. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit un placebo, soit du sildénafil (20 mg trois fois par jour) en association avec le bosentan (62,5-125 mg deux fois par jour). Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était une variation de la 6MWD par rapport à l'inclusion à la semaine 12. Les résultats indiquent qu'il n'y a pas de différence significative dans la variation moyenne par rapport à l'inclusion de la 6MWD trouvée entre le sildénafil (20 mg trois fois par jour) et le placebo (13, 62 m (95 IC en % : - 3,89 à 31,12) et 14,08 m (IC à 95 % : -1,78 à 29,95, respectivement).
Des différences de 6MWD ont été observées entre les patients atteints d'HTAP primaire et les patients atteints d'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif. Pour les sujets atteints d'HTAP primaire (67 sujets), les variations moyennes par rapport à l'inclusion étaient de 26,39 m (IC à 95 % : 10,70 à 42,08) et de 11,84 m (IC à 95 % : -8,83 à 32,52), respectivement pour les groupes sildénafil et placebo. Cependant, pour les sujets atteints d'HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (36 sujets), les changements moyens par rapport aux valeurs initiales étaient de -18,32 m (IC à 95 % : -65,66 à 29,02) et de 17,50 m (IC à 95 % : -9,41 à 44,41), pour les groupes sildénafil et placebo, respectivement.
Dans l'ensemble, les événements indésirables étaient généralement similaires entre les deux groupes de traitement (sildénafil plus bosentan vs bosentan seul) et cohérents avec le profil de sécurité connu du sildénafil pris en monothérapie (voir rubriques 4.4 et 4.5).
Population pédiatrique
Un total de 234 sujets âgés de 1 à 17 ans ont été traités dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo, en groupes parallèles et à dose variable. Les sujets (38 % d'hommes et 62 % de femmes) avaient un poids corporel ≥ 8 kg et avaient une hypertension pulmonaire primitive (HPP) [33 %], ou une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) secondaire à une cardiopathie congénitale [shunt systémique-pulmonaire 37 % , réparation chirurgicale 30%]. Dans cet essai, 63 des 234 patients (27 %) étaient âgés et 171 des 234 patients (73 %) avaient 7 ans ou plus (faible dose de sildénafil = 40 ; dose moyenne = 38 ; et dose élevée = 49 ; placebo = 44 ) . La plupart des sujets appartenaient à la classe fonctionnelle I (75/234 ; 32 %) ou à la classe II (120/234 ; 51 %) de l'OMS au départ ; moins de patients appartenaient à la classe III (35/234 ; 15 %) ou à la classe IV (1/ 234 ; 0,4 %) ; pour certains patients (3/234 ; 1,3 %), la classe fonctionnelle OMS n'était pas connue.
Les patients n'avaient jamais reçu de traitement spécifique pour l'HTAP, et l'utilisation de prostacycline, d'analogues de prostacycline et d'antagonistes des récepteurs de l'endothéline n'était pas autorisée dans l'étude, de même que la supplémentation en arginine, nitrates, alpha-bloquants et inhibiteurs puissants du CYP450 3A4. L'objectif de l'étude était d'évaluer l'efficacité de 16 semaines de traitement oral chronique au sildénafil chez des patients pédiatriques pour améliorer la capacité d'exercice, selon le test.
Exercice cardio-pulmonaire (Test d'effort cardio-pulmonaire, CPET) chez les patients qui se sont suffisamment développés pour permettre le test (n = 115). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la surveillance hémodynamique, l'évaluation des symptômes, la classe fonctionnelle de l'OMS, les changements de traitement de fond et les mesures de la qualité de vie.
Les sujets ont été répartis dans l'un des trois groupes de traitement au sildénafil : ils ont reçu trois fois par jour des régimes de Revatio à des doses faibles (10 mg), moyennes (10-40 mg) ou élevées (20-80 mg), ou un placebo. Les doses réelles administrées dans un groupe dépendaient du poids corporel (voir rubrique 4.8). Le pourcentage de patients traités par des médicaments de soutien à l'inclusion (anticoagulants, digoxine, inhibiteurs calciques, diurétiques et/ou oxygène) était similaire dans le groupe de traitement combiné sildénafil (47,7 %) et dans le groupe de traitement placebo (41,7 %). Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage, corrigée du placebo, du pic de VO2 entre l'inclusion et la semaine 16, sur la base de la CPET dans les groupes de doses combinées (tableau 2) Un total de 106 des 234 sujets (45 %), dont des enfants de ≥ 7 ans d'âge qui s'est suffisamment développé pour permettre le test. La consommation d'oxygène des enfants (VO2) était comparable dans tous les groupes de traitement au sildénafil (17,37 à 18,03 ml/kg/min), et légèrement supérieure pour le groupe de traitement placebo (20,02 ml/kg/min). Les résultats de l'analyse principale (groupes de doses combinées versus placebo) n'étaient pas statistiquement significatifs (p = 0,056) (voir Tableau 2) La différence estimée entre la dose moyenne de sildénafil et le placebo était de 11,33 % (IC 95 % : 1,72 à 20,94). ) (voir tableau 2).
Tableau 2 : pourcentage de variation corrigé par placebo du pic de VO2 par rapport à la valeur initiale par groupes de traitement actifs
n = 29 pour le groupe placebo
Estimations basées sur l'ANCOVA avec ajustements pour les covariables VO2, le pic de référence, l'étiologie et les groupes de poids corporel
Des améliorations liées à la dose ont été observées avec l'indice de résistance vasculaire pulmonaire (Indice de résistance vasculaire pulmonaire, PVRI) et la pression artérielle pulmonaire moyenne (Pression artérielle pulmonaire moyenne, mPAP). Les groupes à dose moyenne et élevée de sildénafil ont tous deux montré des réductions de PVRI par rapport au placebo, de 18 % (IC à 95 % : 2 % à 32 %) et de 27 % (IC à 95 % : 14 à 39 %), respectivement ; tandis que le groupe à faible dose n'a montré aucune différence significative par rapport au placebo (différence de 2 %). Les groupes sildénafil à dose moyenne et élevée ont montré des changements de mPAP par rapport au départ par rapport au placebo de -3,5 mmHg (IC à 95 % : -8,9, 1,9) et -7,3 mmHg (IC à 95 % : -12,4 ; -2,1), respectivement ; tandis que le groupe à faible dose a montré une petite différence par rapport au placebo (différence de 1,6 mmHg). Avec l'index cardiaque, des améliorations ont été observées dans les trois groupes de sildénafil par rapport au placebo, 10 %, 4 % et 15 % pour les groupes à dose faible, moyenne et élevée, respectivement.
Des améliorations significatives de la classe fonctionnelle n'ont été démontrées que chez les sujets ayant reçu une dose élevée de sildénafil par rapport au placebo. Les rapports de cotes pour les groupes à faible, moyenne et forte dose de sildénafil par rapport au placebo étaient de 0,6 (IC à 95 % : 0,18, 2,01), 2,25 (IC à 95 % : 0,75, 6). , 69) et 4,52 (IC à 95 % : 1,56 ; 13,10), respectivement.
Données de l'étude d'extension à long terme
Sur les 234 sujets pédiatriques traités dans l'étude contrôlée par placebo à court terme, 220 ont participé à l'étude d'extension à long terme. Les sujets qui ont été assignés au groupe placebo dans l'étude à court terme ont été de nouveau randomisés pour recevoir un traitement au sildénafil ; les sujets pesant ≤ 20 kg sont entrés dans les groupes à dose moyenne ou élevée (1 : 1), tandis que les sujets pesant > 20 kg sont entrés dans les groupes à dose faible, moyenne ou élevée (1 : 1 : 1). Sur les 229 sujets qui ont reçu du sildénafil dans l'ensemble, 55, 74 et 100 sujets appartenaient respectivement aux groupes à dose faible, moyenne et élevée. Au cours des études à court et à long terme, la durée globale du traitement depuis l'initiation en double aveugle pour chaque sujet individuel variait de 3 à 3 129 jours. Dans les groupes de traitement au sildénafil, la durée médiane du traitement au sildénafil était de 1 696 jours (hors 5 sujets qui ont reçu un placebo en double aveugle et qui n'ont pas été traités dans l'étude d'extension à long terme).
Les estimations de survie à 3 ans de Kaplan-Meier chez les patients pesant plus de 20 kg au départ étaient de 94 %, 93 % et 85 % dans les groupes recevant les doses faibles, moyennes et élevées, respectivement ; pour les patients de poids ≤ 20 kg à l'inclusion, les estimations de survie étaient de 94 % et 93 % pour les sujets des groupes à dose moyenne et élevée, respectivement (voir rubriques 4.4 et 4.8).
Au total, 42 décès ont été signalés au cours de l'étude, à la fois pendant le traitement et au cours du suivi de survie. 37 décès sont survenus avant la décision du Comité de Suivi des Données de diminuer la posologie chez les patients, en raison du déséquilibre des données de mortalité constaté avec l'augmentation des doses de sildénafil. Parmi ces 37 décès, le nombre (%) de décès était de 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) et 22/100 (22%) dans les groupes doses faibles, moyennes et élevées, respectivement 5 décès Les causes de décès étaient liées à l'hypertension artérielle pulmonaire. Des doses supérieures à celles recommandées ne doivent pas être utilisées chez les patients pédiatriques souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Le pic de VO2 a été évalué à 1 an après le début de l'étude contrôlée par placebo. Parmi les sujets traités par sildénafil se développant pour permettre la CPET, 59/114 sujets (52 %) n'ont présenté aucune aggravation du pic de VO2 depuis le début du traitement par sildénafil. De même, 191 des 229 sujets (83 %) ayant reçu du sildénafil avaient soit maintenu soit amélioré leur classe fonctionnelle OMS lors de l'évaluation à 1 an.
L'Agence européenne des médicaments a reporté l'obligation de soumettre les résultats des études de Revatio chez les nouveau-nés atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) suivant l'administration orale à jeun. La biodisponibilité absolue moyenne après administration orale est de 41 % (intervalle de 25 à 63 %). Après administration orale trois fois par jour, l'ASC et la Cmax augmentent proportionnellement sur la plage de doses de 20 à 40 mg. Après administration orale de 80 mg trois fois par jour, une augmentation des taux plasmatiques de sildénafil supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose a été observée. Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, la biodisponibilité orale du sildénafil après administration de 80 mg trois fois par jour était en moyenne de 43 % (IC à 90 % : 27 % -60 %) plus élevée qu'aux doses plus faibles.
Lorsque le sildénafil est pris avec les repas, le taux d'absorption est réduit avec un délai moyen de T de 60 minutes et une réduction moyenne de la C de 29 %. Cependant, l'étendue de l'absorption n'a pas été significativement affectée (AUC réduite de 11%).
Distribution
Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre du sildénafil (Vss), c'est-à-dire la distribution tissulaire, est de 105 l. Après l'utilisation de doses orales de 20 mg trois fois par jour, la concentration plasmatique totale moyenne à maximale de sildénafil à l'état d'équilibre est d'environ 113 ng/ml.
Le sildénafil et son principal métabolite circulant, le N-déméthyle, sont liés à 96 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales du médicament.
Biotransformation
Le sildénafil est principalement métabolisé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie secondaire). Le principal métabolite est dérivé de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité pour la phosphodiestérase similaire à celui du sildénafil et une puissance in vitro pour la PDE5 environ 50 % de celle du médicament inchangé.
Le métabolite N-desméthyl est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d'environ 4 heures.
Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations plasmatiques du métabolite N-déméthylé sont d'environ 72 % de celles du sildénafil après administration de 20 mg trois fois par jour (d'où une contribution de 36 % aux effets pharmacologiques du sildénafil). L'effet résultant sur l'efficacité n'est pas connu.
Élimination
La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 l/h et la demi-vie terminale est de 3 à 5 heures. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est éliminé sous forme de métabolites, principalement dans les fèces (environ 80 % de la dose orale administrée). dans une moindre mesure dans les urines (environ 13 % de la dose orale administrée).
Pharmacocinétique dans des groupes particuliers de patients
personnes agées
Une réduction de la clairance du sildénafil a été observée chez des volontaires sains âgés (≥ 65 ans), avec des concentrations plasmatiques de sildénafil et de son métabolite actif N-desméthyl environ 90 % plus élevées que celles trouvées chez des volontaires sains plus jeunes (18-45 ans). En raison des différences liées à l'âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l'augmentation correspondante des concentrations plasmatiques de sildénafil libre était d'environ 40 %.
Insuffisance rénale
Chez des volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30-80 ml/min), aucune altération de la pharmacocinétique du sildénafil n'a été observée après l'administration d'une dose orale unique de 50 mg. Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
De plus, l'ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé ont été significativement augmentées de 200 % et 79 %, respectivement, chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale.
Insuffisance hépatique
Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), une réduction de la clairance du sildénafil a été observée, entraînant une augmentation de l'ASC (85 %) et de la Cmax (47 %), par rapport aux volontaires d'âge comparable qui n'avaient pas avez une insuffisance hépatique.De plus, l'ASC et la Cmax du métabolite N-déméthylé ont été significativement augmentées de 154 % et 87 % respectivement chez les patients atteints de cirrhose par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a pas été étudiée.
Pharmacocinétique de population
Chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient de 20 à 50 % plus élevées dans l'intervalle posologique étudié de 20 à 80 mg trois fois par jour par rapport aux volontaires sains, soit le double de la Cmin par rapport aux volontaires sains. Ces deux données suggèrent une clairance plus faible et/ou une biodisponibilité orale plus élevée du sildénafil chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire par rapport aux volontaires sains.
Population pédiatrique
L'analyse du profil pharmacocinétique du sildénafil chez des patients participant à des essais cliniques pédiatriques a montré que le poids corporel était un bon prédicteur de l'exposition au médicament chez les enfants. Les valeurs de demi-vie plasmatique du sildénafil ont été calculées pour aller de 4,2 à 4,4 heures dans la plage de poids corporel de 10 à 70 kg et n'ont montré aucune différence qui pourrait sembler cliniquement pertinente. La Cmax après une dose orale unique de 20 mg de sildénafil a été estimée à 49, 104 et 165 ng/ml pour les patients de 70, 20 et 10 kg, respectivement. La Cmax après une dose orale unique de 10 mg de sildénafil a été estimée à 24, 53 et 85 ng/ml pour les patients de 70, 20 et 10 kg, respectivement. T a été calculé à environ 1 heure et était presque indépendant du poids corporel.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérigène, de toxicité pour la reproduction et le développement.
Chez les chiots de souris traités avec 60 mg/kg de sildénafil avant et après la naissance, une réduction de la taille des chiots, une réduction du poids des chiots au jour 1 et une réduction de la survie au jour 4 avec une « exposition médicamenteuse environ cinquante fois supérieure à celle attendue chez l'humain. exposition avec la dose de 20 mg trois fois par jour.Des effets dans les études non cliniques ont été observés à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour une utilisation clinique.
Il n'y a eu aucun effet indésirable, avec une pertinence possible pour une utilisation clinique, chez les animaux à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents qui n'ont pas été également observés dans les études cliniques.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Poudre pour suspension buvable
Sorbitol
Acide citrique anhydre
Sucralose
Citrate de sodium
gomme xanthane
Dioxyde de titane (E171)
Benzoate de sodium (E211)
Silice colloïdale anhydre
Arôme de raisin
Maltodextrine
Jus de raisin concentré
Gomme d'acacia
Jus d'ananas concentré
Acide citrique anhydre
Arôme naturel
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
2 ans.
Après reconstitution, la suspension buvable est stable pendant 30 jours.
06.4 Précautions particulières de conservation
Poussière
Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le médicament de l'humidité.
Suspension orale
A conserver en dessous de 30°C ou au réfrigérateur (2°C à 8°C). Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Un flacon en verre ambré de 125 ml (avec bouchon à vis en polypropylène) contient 32,27 g de poudre pour suspension buvable.
Après reconstitution, le flacon contient 112 ml de suspension buvable, dont 90 ml seront utilisés pour le dosage et l'administration.
Contenu de l'emballage : 1 bouteille
Chaque boîte contient également un gobelet doseur en polypropylène (avec repère gradué à 30 ml), une seringue doseuse en polypropylène (3 ml) avec un piston en PEHD et un adaptateur push-fit pour le flacon en PEBD.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Les médicaments non utilisés et les déchets dérivés de ce médicament doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.
Il est recommandé qu'un pharmacien reconstitue la suspension buvable Revatio avant de la délivrer au patient.
Instructions pour la reconstitution
NB : Pour reconstituer le contenu du flacon, un volume total de 90 ml d'eau (3 x 30 ml) doit être utilisé quelle que soit la dose à prendre.
1. Tapotez légèrement le flacon pour libérer la poudre.
2. Retirez le capuchon.
3. Mesurez 30 ml d'eau en remplissant le gobelet doseur (inclus dans l'emballage) jusqu'au repère, puis versez l'eau dans la bouteille. Mesurez encore 30 ml d'eau avec le verre à liqueur et ajoutez-le à la bouteille
4. Fermez le bouchon et agitez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes
5. Retirez le capuchon.
6. Mesurez encore 30 ml d'eau avec le verre et ajoutez-les dans le flacon.Une quantité totale de 90 ml d'eau (3 x 30 ml) doit toujours être ajoutée, quelle que soit la dose à prendre.
7. Fermez le bouchon et agitez vigoureusement le flacon pendant au moins 30 secondes
8. Retirez le capuchon.
9. Poussez l'adaptateur de pression du flacon dans le goulot du flacon.L'adaptateur est utilisé pour remplir la seringue doseuse orale de médicament directement à partir du flacon. Fermez le flacon avec le bouchon.
10. Après reconstitution, une suspension buvable aromatisée au raisin blanc est obtenue à partir de la poudre.Inscrire la date de péremption de la suspension buvable reconstituée sur l'étiquette du flacon (la date de péremption de la suspension buvable reconstituée est de 30 jours à compter de la date de reconstitution).
Après cette date, la suspension buvable non utilisée doit être jetée ou retournée au pharmacien.
Mode d'emploi
1. Avant utilisation, agiter vigoureusement le flacon fermé contenant la suspension buvable reconstituée pendant au moins 10 secondes.
2. Placez le flacon à la verticale sur une surface plane et insérez l'embout de la seringue doseuse dans l'adaptateur
3. Retournez le flacon tout en gardant la seringue de dosage orale insérée. Tirez lentement le piston de la seringue doseuse orale jusqu'à la graduation qui marque la dose correcte (1 ml prélevé constitue une dose de 10 mg, 2 ml prélevés constitue une dose de 20 mg). Pour mesurer avec précision la dose, l'extrémité supérieure du piston doit être alignée avec la marque de graduation appropriée sur la seringue doseuse orale.
4. Si de grosses bulles sont visibles, repoussez lentement le piston dans la seringue. Cela repoussera le médicament dans le flacon. Répétez l'étape 3.
5. Remettez le flacon en position verticale avec la seringue de dosage oral toujours insérée. Retirez la seringue doseuse orale du flacon.
6. Mettez l'embout de la seringue doseuse orale dans votre bouche. Dirigez l'embout de la seringue pour administration orale vers l'intérieur de la joue. Poussez LENTEMENT le piston de la seringue pour administration orale. Ne relâchez pas le médicament trop rapidement. Si le médicament doit être administré à un enfant, assurez-vous que l'enfant est assis droit, ou qu'il est toujours maintenu droit avant de lui donner le médicament
7. Fermez le flacon avec le bouchon en laissant l'adaptateur inséré.Lavez la seringue doseuse orale en suivant les instructions ci-dessous.
Comment laver et conserver la seringue :
1. La seringue doit être lavée après chaque dosage. Retirez le piston de la seringue et lavez les deux composants dans l'eau.
2. Séchez les deux composants. Réinsérez le piston dans la seringue. Gardez-le dans un endroit propre et sûr avec le médicament.
Après reconstitution, la suspension buvable ne doit être administrée qu'avec la seringue doseuse orale contenue dans chaque boîte. Se référer à la notice pour des instructions d'utilisation plus détaillées.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni.
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/05/318/003
036982039
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 28 octobre 2005
Dernière date de renouvellement : 23 septembre 2010
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
D.CCE juillet 2016
