Considérons maintenant une famille d'enzymes faisant partie des réactions de fonctionnalisation (phase I). Cette famille d'enzymes est celle des monooxygénases du cytochrome P450 (en abrégé CYP ou P450).Un cytochrome est une « hémoprotéine, comme l'hémoglobine », car il contient le groupe -EME. Son travail consiste à introduire de l'oxygène dans la molécule de médicament, la rendant plus polaire.
Pourquoi cette hémoprotéine est-elle appelée cytochrome P450 ? Cette hémoprotéine, lorsqu'elle est liée au monoxyde de carbone (CO) et placée dans un spectrophotomètre, a un pic d'absorption de 450 nm. D'où le nom P450 est dérivé de l'absorption qui présente le cytochrome lié au monoxyde de carbone.
Il n'y a pas qu'un seul cytochrome P450, mais il existe d'autres isoenzymes qui appartiennent à cette superfamille. Ces isoenzymes sont les CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 et 7. Parmi ces isoenzymes, les CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 et 3A4 sont les isoformes les plus responsables de métabolisme hépatique des médicaments et des xénobiotiques. Sans ces enzymes, notre corps est incapable de métaboliser les substances endogènes ou exogènes. Ces monooxygénases ne fonctionnent pas seules, mais elles ont besoin de l'apport de NADPH (il fournit un pouvoir réducteur), elles ont également besoin d'une autre enzyme appelée NADPH-réductase et bien sûr elles ont besoin d'oxygène.
Comment fonctionne ce cycle ?
Tout d'abord, nous sommes sur la membrane du réticulum endoplasmique car nous sommes au niveau microsomal. Sur la membrane c "est la présence du cytochrome P450 et à côté de cette hémoprotéine c" est la présence de l'enzyme NADPH-réductase. Le rapport est de 1:10 entre le cytochrome et la NADPH-réductase. Ces deux enzymes utilisent l'oxygène moléculaire pour introduire un l'oxygène dans la molécule et en même temps éliminer une molécule d'eau.
Analysons le cycle étape par étape.
La molécule de départ (RH) dans la première étape se lie au Cyt P450 et dans des conditions d'inactivité au sein du groupe -EME, le fer est sous la forme oxydée 3+.La molécule RH-CytP450 dans la deuxième étape acquiert un électron qui est fourni par contact avec la flavoprotéine, qui passe de la forme réduite à la forme oxydée, car le NADPH perd un hydrogène et devient NADP +. A ce stade, le fer à l'intérieur du groupe -EME n'est plus sous la forme 3+ mais est sous la forme 2 + puisque la molécule a acquis un électron. Dans la troisième étape c "est" l'interaction avec l'oxygène moléculaire et avec un autre électron, qui est fourni par une autre "réductase" ; un complexe hautement instable se formera avec la présence d'oxygène à l'intérieur de la molécule de médicament. À ce stade, il existe une forme chimique instable riche en énergie qui doit se diviser pour passer à des formes énergétiquement plus stables. Dans l'avant-dernier passage, la molécule instable Cyt Le P450 est dégradé et provient du fer 3+, une molécule d'eau est libérée. Enfin, notre molécule de départ est libérée avec un groupe hydroxyle attaché (RH-OH), donc beaucoup plus polaire, et d'autre part Cyt P450 avec du fer 3+.Pour que la réaction d'oxydation ait lieu dans ce cycle il doit y avoir un proche collaboration entre le cytochrome P450 et la cytochrome NADPH-réductase.
Cette superfamille de cytochromes fait partie des enzymes microsomales, elles peuvent donc être hypoactivées ou hyperactivées. En cas d'hyperactivité, le foie prend du poids, compte tenu de la plus grande activité de ces enzymes, entraînant également une prolifération du réticulum endoplasmique. De plus, lors de l'induction enzymatique, il y a une augmentation de la transcription et de la traduction des protéines.Dans le cas de la répression de l'activité enzymatique, nous avons une réduction de l'efficacité de la métabolisation du médicament, vice versa, cela se produit avec l'induction.
La concentration de cytochrome P450, la quantité de réductase et l'affinité du médicament pour Cyt P450 sont des caractéristiques qui peuvent faire varier le taux de biotransformation, elles peuvent donc induire ou réprimer l'activité enzymatique avec une influence conséquente sur le taux de métabolisation, la durée et l'efficacité du médicament . . .
La répression enzymatique est moins fréquente, bien que certains médicaments puissent inhiber l'activité enzymatique du système microsomal hépatique. On a remarqué que l'activité répressive est un processus inverse de l'induction enzymatique et peut même produire des effets toxiques (principalement des effets hépatotoxiques). Les effets sont toxiques car le médicament n'est pas métabolisé et rapidement éliminé de l'organisme, par conséquent il reste longtemps en circulation.
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