Ingrédients actifs : Ticagrérol
Brilique 90 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Brilique est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Qu'est-ce que Brilique
Brilique contient le principe actif appelé ticagrelor, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agents antiplaquettaires.
Comment fonctionne Brilique
Brilique agit sur des cellules appelées « plaquettes » (également appelées thrombocytes). Ces très petites cellules sanguines aident à arrêter le saignement en s'agglomérant pour fermer les minuscules trous dans les vaisseaux sanguins sectionnés ou endommagés.
Cependant, les plaquettes peuvent également former des caillots dans les vaisseaux sanguins malades du cœur et du cerveau, ce qui peut être très dangereux car :
- le caillot peut couper complètement l'approvisionnement en sang - cela peut provoquer une crise cardiaque (infarctus du myocarde) ou un accident vasculaire cérébral, ou
- le caillot peut bloquer partiellement les vaisseaux sanguins qui alimentent le cœur - cela réduit le flux sanguin vers le cœur et peut provoquer des douleurs thoraciques qui vont et viennent (appelées « angine instable »). Brilique aide à bloquer l'agglutination des plaquettes, ce qui réduit la possibilité de formation de caillots sanguins qui peuvent réduire le flux sanguin.
A quoi sert Brilique
Brilique en association avec l'acide acétylsalicylique (un autre agent antiplaquettaire) ne doit être utilisé que chez les patients adultes.
On lui a prescrit du Brilique parce qu'elle avait :
- une crise cardiaque, ou
- angine instable (angine ou douleur thoracique mal contrôlée).
Brilique réduit les risques que vous subissiez une autre crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral ou que vous décédiez d'une maladie liée au cœur ou aux vaisseaux sanguins.
Contre-indications Quand Brilique ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Brilique si :
- Vous êtes allergique au ticagrélor ou à l'un des autres composants de Brilique
- Il a des saignements continus
- Il a eu un accident vasculaire cérébral causé par une hémorragie cérébrale.
- Vous avez des problèmes de foie modérés à sévères.
- Vous prenez l'un des médicaments suivants : le kétoconazole (utilisé pour traiter les infections fongiques), la clarithromycine (utilisée pour traiter les infections bactériennes), la néfazodone (un antidépresseur), le ritonavir et l'atazanavir (utilisés pour traiter l'infection par le VIH et le SIDA).
Ne prenez pas Brilique si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous. En cas de doute, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Brilique
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Brilique
Avant de prendre Brilique, consultez votre médecin, pharmacien ou dentiste si :
- Vous avez un risque accru de saignement en raison de :
- une blessure grave récente
- une chirurgie récente (dont chirurgie dentaire)
- une maladie affectant la coagulation du sang - un saignement récent de l'estomac ou des intestins (par exemple dû à un ulcère à l'estomac ou à des « polypes » du côlon)
- Vous prévoyez de subir une intervention chirurgicale (y compris des soins dentaires) à tout moment pendant que vous prenez Brilique, car il existe un risque accru de saignement. Votre médecin peut vous dire d'arrêter de prendre Brilique 7 jours avant la chirurgie.
- Votre fréquence cardiaque est anormalement basse (généralement moins de 60 battements par minute) et vous n'avez pas encore implanté d'instrument qui régule le rythme cardiaque (pacemaker).
- Vous souffrez d'asthme ou d'un autre problème pulmonaire ou de difficultés respiratoires.
- Il a déjà passé des tests sanguins qui ont montré plus d'acide urique que la normale. Si l'un des cas ci-dessus s'applique à vous (ou si vous n'êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, pharmacien ou dentiste avant de prendre Brilique.
Enfants et adolescents
Brilique est déconseillé aux enfants et adolescents de moins de 18 ans.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Brilique
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. En effet, Brilique peut affecter le mode d'action de certains médicaments et certains médicaments peuvent avoir un effet sur Brilique.
Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants :
- plus de 40 mg par jour de simvastatine ou de lovastatine (médicaments utilisés pour traiter l'hypercholestérolémie)
- rifampicine (un antibiotique), phénytoïne, carbamazépine et phénobarbital (utilisés pour contrôler les crises), digoxine (utilisée pour traiter l'insuffisance cardiaque), cyclosporine (utilisée pour abaisser les défenses de l'organisme), quinidine et diltiazem (utilisés pour traiter l'insuffisance cardiaque) rythme cardiaque anormal ), les bêta-bloquants et le vérapamil (utilisé pour traiter l'hypertension artérielle).
En particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants qui augmentent le risque de saignement :
- « anticoagulants oraux » souvent appelés « anticoagulants », qui incluent la warfarine.
- les anti-inflammatoires non stéroïdiens (en abrégé AINS), souvent utilisés comme analgésiques, tels que l'ibuprofène et le naproxène.
- les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (en abrégé ISRS) pris comme antidépresseurs, tels que la paroxétine, la sertraline et le citalopram.
- d'autres médicaments tels que le kétoconazole (utilisé pour traiter les infections fongiques), la clarithromycine (utilisée pour traiter les infections bactériennes), la néfazodone (un antidépresseur), le ritonavir et l'atazanavir (utilisés pour traiter l'infection à VIH et le SIDA), le cisapride (utilisé pour traiter les brûlures d'estomac) ou l'ergot alcaloïdes (utilisés pour traiter les migraines et les maux de tête).
Informez également votre médecin que parce que vous prenez Brilique, vous pouvez avoir un risque accru de saignement si votre médecin vous prescrit des fibrinolytiques, souvent appelés « thrombolytiques », tels que la streptokinase ou l'altéplase.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
L'utilisation de Brilique n'est pas recommandée si vous êtes enceinte ou suspectez une grossesse.Les femmes doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pour éviter de devenir enceinte pendant la prise de ce médicament. Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Brilique si vous allaitez. Votre médecin discutera avec vous des bénéfices et des risques du traitement par Brilique pendant cette période.
Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou prévoyez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.
Conduire et utiliser des machines
Il est peu probable que Brilique affecte votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Si vous ressentez des vertiges pendant la prise de Brilique, soyez prudent lorsque vous conduisez ou utilisez des machines
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Brilique : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Combien de Brilique prendre
- La dose initiale est de deux comprimés à la fois (dose de charge de 180 mg). Cette dose vous sera normalement administrée à l'hôpital.
- Après cette dose initiale, la dose habituelle est d'un comprimé à 90 mg deux fois par jour pendant 12 mois maximum, sauf indication contraire de votre médecin. Prenez Brilique à peu près à la même heure chaque jour (par exemple, un comprimé le matin et un le soir).
Votre médecin vous dira généralement de prendre également de l'acide acétylsalicylique. Il s'agit d'une substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour prévenir la coagulation du sang. Votre médecin vous dira quelle quantité prendre (généralement entre 75 et 150 mg par jour).
Comment prendre Brilique
- Vous pouvez prendre le comprimé avec ou sans repas.
- vous pouvez vérifier quand vous avez pris votre dernier comprimé de Brilique en regardant sur la plaquette : il y a un soleil (pour le matin) et une lune (pour le soir). Cela vous dira si vous avez pris la dose.
Si vous avez des difficultés à avaler le(s) comprimé(s)
Si vous avez des difficultés à avaler le(s) comprimé(s), vous pouvez l'écraser et le mélanger avec de l'eau comme suit :
- Écraser le(s) comprimé(s) en une poudre fine
- Verser la poudre dans un demi-verre d'eau
- Remuer et boire immédiatement
- Pour vous assurer de n'avoir laissé aucun médicament, rincez le verre vide avec un demi-verre d'eau et buvez.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Brilique
Si vous avez pris plus de Brilique que vous n'auriez dû
Si vous avez pris plus de Brilique que vous n'auriez dû, contactez votre médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital.Emportez la boîte de médicaments avec vous.Vous pouvez présenter un risque accru de saignement.
Si vous oubliez de prendre Brilique
- Si vous oubliez de prendre une dose, prenez simplement la dose suivante comme d'habitude.
- Ne prenez pas de dose double (deux doses en même temps) pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre Brilique
N'arrêtez pas de prendre Brilique sans en parler d'abord à votre médecin. Prenez Brilique régulièrement et aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit.
Si vous arrêtez de prendre Brilique, cela peut augmenter le risque de subir une autre crise cardiaque ou accident vasculaire cérébral, ou de mourir d'une maladie liée à des problèmes cardiaques ou vasculaires.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Brilique
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament :
Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants - vous pourriez avoir besoin de soins médicaux urgents :
- Le saignement dans le cerveau ou à l'intérieur du crâne est un effet secondaire rare et peut provoquer des signes d'accident vasculaire cérébral, tels que :
- engourdissement ou faiblesse soudaine dans les bras, les jambes ou le visage, surtout si ce n'est que d'un côté du corps
- confusion soudaine, difficulté à parler ou à comprendre les autres
- difficulté soudaine à marcher ou perte d'équilibre ou de coordination - étourdissements soudains ou maux de tête intenses et soudains sans cause connue
- Saignements - certains saignements sont fréquents. Cependant, les saignements graves ne sont pas courants, mais ils peuvent mettre la vie en danger. Différents types de saignements peuvent être augmentés, tels que :
- saignements graves ou non contrôlables
- saignement inattendu ou saignement qui dure longtemps
- présence de sang dans les urines
- production de selles noires ou de sang rouge dans les selles
- troubles visuels causés par la présence de sang dans les yeux
- libération de caillots sanguins par la toux ou les vomissements
- saignement à l'intérieur des articulations entraînant un gonflement et une douleur
Contactez votre médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants :
- Sentiment d'essoufflement - cet événement est courant. Cela peut être dû à votre maladie cardiaque ou à une autre cause, ou il peut s'agir d'un effet secondaire de Brilique. Si votre respiration sifflante s'aggrave ou dure avec le temps, informez votre médecin. Votre médecin décidera si vous avez besoin d'un traitement ou de procéder à d'autres investigations. .
Autres effets secondaires possibles
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10)
- Ecchymoses
- Saignements de nez
- Saignements plus abondants dus à la chirurgie, aux coupures ou aux blessures
Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100)
- Réaction allergique - une éruption cutanée, des démangeaisons ou un gonflement du visage ou des lèvres / de la langue peuvent être des signes d'une réaction allergique
- Mal de tête
- Sensation de vertige ou comme si la pièce tournait
- Douleur abdominale
- Diarrhée ou indigestion
- Se sentir ou être malade
- Éruption
- Démangeaison
- Inflammation de l'estomac (gastrite)
- Saignements vaginaux plus intenses ou survenant à des moments autres que les saignements menstruels normaux
- Saignement des parois de l'estomac (ulcère)
- Saignement des gencives
Rare (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000)
- Constipation
- Sensation de picotement
- confusion
- Du sang dans les oreilles
- Hémorragie interne
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V.
En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après l'abréviation EXP / EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus. Cela contribuera à protéger l'environnement.
Contenu du pack et autres informations
Ce que contient Brilique
- L'ingrédient actif est le ticagrélor. Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de ticagrélor.
- Les autres ingrédients sont :
Noyau de la tablette: mannitol (E421), hydrogénophosphate de calcium dihydraté, glycolate d'amidon sodique, hydroxypropylcellulose (E463), stéarate de magnésium (E470b)
Revêtement du comprimé : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), talc, polyéthylène glycol 400 et oxyde de fer jaune (E172).
Description de l'apparence de Brilique et contenu de l'emballage extérieur
Comprimé pelliculé (comprimé) : Les comprimés sont ronds, biconvexes, jaunes, pelliculés, gravés « 90 » sur un « T » sur une face.
Brilique est disponible en :
- blister standard (avec symboles soleil/lune) en boîtes de 60 et 180 comprimés
- blister calendrier (avec symboles soleil / lune) en boîtes de 14, 56 et 168 comprimés
- plaquettes thermoformées unidoses prédécoupées en boîte de 100x1 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
BRILIQUE 90 MG COMPRIMÉS ENROBÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 90 mg de ticagrélor.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé (comprimé).
Comprimés ronds, biconvexes, jaunes, gravés « 90 » sur un « T » d'un côté et unis de l'autre côté.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Brilique, co-administré avec l'acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la prévention des événements athérothrombotiques chez les patients adultes atteints d'un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST [NSTEMI] ou infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST [STEMI] ), y compris les patients traités pharmacologiquement et ceux subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC).
Pour plus d'informations, veuillez vous référer au paragraphe 5.1.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Le traitement par Brilique doit être débuté par une dose de charge unique de 180 mg (deux comprimés à 90 mg) puis poursuivi par 90 mg deux fois par jour.
Les patients traités par Brilique doivent également prendre de l'AAS quotidiennement, sauf contre-indication spécifique. Après une dose initiale d'AAS, Brilique doit être pris avec une dose d'entretien d'AAS comprise entre 75 et 150 mg (voir rubrique 5.1).
Le traitement est recommandé jusqu'à 12 mois à moins que l'arrêt du traitement par Brilique ne soit cliniquement indiqué (voir rubrique 5.1).L'expérience au-delà de 12 mois est limitée.
Chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (SCA), l'arrêt prématuré de tout traitement antiplaquettaire, y compris celui avec Brilique, pourrait entraîner un risque accru de décès cardiovasculaire ou d'infarctus du myocarde en raison de la maladie sous-jacente du patient. Par conséquent, l'arrêt prématuré du traitement doit être évité.
Les interruptions de la continuité du traitement doivent également être évitées. Le patient qui oublie une dose de Brilique ne doit prendre qu'un comprimé à 90 mg (la dose suivante) à l'heure prévue.
Si nécessaire, les patients traités par clopidogrel peuvent passer directement à Brilique (voir rubrique 5.1). Le passage du prasugrel au Brilique n'a pas été étudié.
Populations particulières
personnes agées
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).
Patients atteints d'insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Aucune information n'est disponible concernant le traitement des patients dialysés et, par conséquent, Briliquen n'est pas recommandé chez ces patients.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Brilique n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, son utilisation est contre-indiquée (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une fonction hépatique légèrement altérée.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Brilique chez l'enfant de moins de 18 ans pour les indications approuvées chez l'adulte n'ont pas été établies.Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
Pour usage oral.
Brilique peut être administré avec les repas ou entre les repas.
Pour les patients qui ne peuvent avaler le(s) comprimé(s) entier(s), les comprimés de Brilique peuvent être broyés en une poudre fine, mélangés dans un demi-verre d'eau et bu immédiatement. Le verre doit être rincé avec un demi-verre supplémentaire d'eau et le contenu bu. Le mélange peut également être administré par une sonde nasogastrique (CH8 ou plus). Après l'administration du mélange, il est important d'irriguer la sonde nasogastrique avec de l'eau.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 (voir rubrique 4.8).
• Saignement pathologique en cours.
• Antécédents d'hémorragie intracrânienne (voir rubrique 4.8).
• Insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).
• La co-administration de ticagrélor avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) est contre-indiquée, car la co-administration peut entraîner une augmentation substantielle de l'exposition au ticagrélor (voir rubrique 4.5).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Risque de saignement
Dans l'essai clinique pivot de phase 3 (PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18 624 patients), les principaux critères d'exclusion incluaient un risque accru de saignement, une thrombopénie ou une anémie cliniquement significative, un antécédent de saignement intracrânien, un saignement gastro-intestinal au cours des 6 mois précédents ou chirurgie majeure dans les 30 jours précédents. Les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu traités par Brilique et ASA ont présenté un risque accru d'hémorragie majeure non liée au PAC et plus généralement d'hémorragie nécessitant une surveillance médicale, c'est-à-dire des saignements majeurs + mineurs selon les critères PLATO, mais pas des saignements mortels ou à vie. -menaçant (voir rubrique 4.8).
Par conséquent, l'utilisation de Brilique chez les patients présentant un risque hémorragique accru connu doit être mise en balance avec le bénéfice en termes de prévention des événements athérothrombotiques. Si cliniquement indiqué, Brilique doit être utilisé avec prudence dans les groupes de patients suivants :
• Patients prédisposés aux saignements (par exemple en raison d'un traumatisme récent, d'une intervention chirurgicale récente, de troubles de la coagulation, d'un saignement gastro-intestinal actif ou récent). L'utilisation de Brilique est contre-indiquée chez les patients présentant une hémorragie pathologique active, chez ceux ayant des antécédents d'hémorragie intracrânienne et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubrique 4.3).
• Patients recevant une administration concomitante de médicaments pouvant augmenter le risque de saignement (par exemple, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), anticoagulants oraux et/ou fibrinolytiques) dans les 24 heures suivant la dose de Brilique.
Il n'y a pas de données avec le ticagrelor concernant un bénéfice hémostatique des transfusions de plaquettes ; la quantité circulante de ticagrelor peut inhiber les plaquettes transfusées. Étant donné que la co-administration de ticagrelor et de desmopressine n'a pas diminué le temps de saignement standard, il est peu probable que la desmopressine soit efficace dans le traitement clinique des événements hémorragiques (voir rubrique 4.5).
Un traitement antifibrinolytique (acide aminocaproïque ou acide tranexamique) et/ou facteur VIIa recombinant peut augmenter l'hémostase.Le ticagrélor peut être repris une fois la cause du saignement identifiée et contrôlée.
Interventions chirurgicales
Les patients doivent être informés d'informer les médecins et les dentistes qu'ils prennent Brilique avant de programmer une intervention chirurgicale et avant de prendre tout nouveau médicament.
Parmi les patients PLATO subissant un pontage aorto-coronarien (PAC), le bras Brilique présentait plus de saignements que le clopidogrel lorsque le traitement était arrêté dans un délai d'un jour avant la chirurgie, mais un taux similaire de saignement majeur par rapport au clopidogrel lorsque le traitement était arrêté 2 jours ou plus. avant la chirurgie (voir rubrique 4.8). Si un patient est sur le point de subir une intervention chirurgicale programmée et qu'un effet antiplaquettaire n'est pas souhaité, Brilique doit être arrêté 7 jours avant l'intervention chirurgicale (voir rubrique 5.1).
Patients à risque de bradycardie
À la suite d'observations de pauses ventriculaires pour la plupart asymptomatiques dans une étude clinique précédente, les patients présentant un risque accru d'événements de bradycardie (par exemple, les patients sans stimulateur cardiaque avec une maladie du sinus, un bloc AV du 2e ou du 3e degré ou une syncope liée à la bradycardie) ont été exclus de l'étude pivot PLATO Par conséquent, compte tenu de l'expérience clinique limitée, le ticagrélor doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir rubrique 5.1).
En outre, il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante de ticagrélor avec des médicaments connus pour induire une bradycardie. Cependant, aucune preuve cliniquement pertinente d'effets indésirables n'a été observée dans l'étude PLATO suite à l'administration concomitante d'un ou plusieurs médicaments connus pour induire une bradycardie (par exemple 96 % de bêtabloquants, 33 % d'inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil et 4 % de digoxine) ( voir paragraphe 4.5).
Au cours de la sous-étude de surveillance PLATO Holter, plus de patients ont présenté des pauses ventriculaires ≥ 3 secondes avec le ticagrelor qu'avec le clopidogrel pendant la phase aiguë du SCA. L'augmentation des pauses ventriculaires observée sous Holter avec le ticagrelor était plus importante chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique (ICC) que dans la population totale de l'étude pendant la phase aiguë du SCA, mais pas après un mois sous ticagrelor ou par rapport au clopidogrel. Il n'y a eu aucune conséquence clinique indésirable associée à ce déséquilibre (y compris une syncope ou l'application d'un stimulateur cardiaque) dans cette population de patients (voir rubrique 5.1).
Dyspnée
Des épisodes de dyspnée ont été rapportés par 13,8% des patients traités par Brilique et par 7,8% des patients traités par clopidogrel. Chez 2,2 % des patients, les investigateurs ont considéré que la dyspnée était causalement liée au traitement par Brilique. La dyspnée est généralement d'intensité légère à modérée et disparaît souvent sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement. Les patients asthmatiques / BPCO peuvent avoir un risque absolu de développer une dyspnée avec Brilique (voir rubrique 4.8). Le ticagrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'asthme et/ou de BPCO.Le mécanisme n'a pas été élucidé.Si un patient développe une dyspnée nouvelle, prolongée ou aggravée, celle-ci doit être soigneusement étudiée et, en cas de non-tolérance, le traitement par Brilique doit être interrompu.
Élévation de la créatinine
Les taux de créatinine peuvent augmenter pendant le traitement par le ticagrélor (voir rubrique 4.8). Le mécanisme n'a pas été précisé. La fonction rénale doit être surveillée après un mois et par la suite conformément à la pratique clinique standard, avec une attention particulière chez les patients ≥ 75 ans, chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée/sévère et chez ceux recevant un traitement concomitant par des antagonistes de l'angiotensine II.
Acide urique augmenté
Dans l'étude PLATO, les patients prenant du ticagrélor présentaient un risque plus élevé d'hyperuricémie que ceux recevant du clopidogrel (voir rubrique 4.8). Des précautions doivent être prises lorsque le ticagrelor est administré à des patients ayant des antécédents d'hyperuricémie ou d'arthrite goutteuse. Par mesure de précaution, l'utilisation du ticagrélor chez les patients atteints de néphropathie acide urique n'est pas recommandée.
Autre
Sur la base de la relation observée dans l'étude PLATO entre la dose d'entretien d'AAS et l'efficacité relative du ticagrélor par rapport au clopidogrel, la co-administration de ticagrélor et de doses d'entretien élevées d'AAS (> 300 mg) n'est pas recommandée (voir rubrique 5.1).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Le ticagrélor est principalement un substrat du CYP3A4 et un léger inhibiteur du CYP3A4. Le ticagrélor est également un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et un faible inhibiteur de la P-gp et peut augmenter l'exposition aux substrats de la P-gp.
Effets d'autres médicaments sur Brilique
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
Inhibiteurs du CYP3A4
• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 - L'administration concomitante de kétoconazole et de ticagrélor a augmenté la Cmax et l'ASC du ticagrélor de 2,4 et 7,3 fois, respectivement. La Cmax et l'ASC du métabolite actif ont été réduites respectivement de 89 % et de 56 %. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (clarithromycine, néfazodone, ritonavir et atazanavir) peuvent produire des effets similaires et, par conséquent, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec Brilique est contre-indiquée (voir article 4.3).
• Inhibiteurs modérés du CYP3A4 - L'administration concomitante de diltiazem et de ticagrélor a augmenté la Cmax du ticagrélor de 69 % et l'ASC de 2,7 fois et a diminué la Cmax du métabolite actif de 38 %, tandis que l'ASC était inchangée. Il n'y a pas d'effet du ticagrélor sur les taux plasmatiques de diltiazem. D'autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple, amprénavir, aprépitant, érythromycine et fluconazole) peuvent produire un effet similaire et peuvent être administrés avec Brilique.
Inducteurs du CYP3A
L'administration concomitante de rifampicine et de ticagrélor a diminué la Cmax et l'ASC du ticagrélor de 73 % et 86 %, respectivement. La Cmax du métabolite actif est restée inchangée et l'ASC a été réduite de 46 %, respectivement. D'autres inducteurs du CYP3A (par exemple la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital) peuvent réduire l'exposition au ticagrélor. L'administration concomitante de ticagrélor avec des inducteurs puissants du CYP3A peut diminuer l'exposition et l'efficacité du ticagrélor. Par conséquent, leur utilisation concomitante avec Brilique n'est pas recommandée.
Ciclosporine (inhibiteur de la P-gp et du CYP3A)
L'administration concomitante de ciclosporine (600 mg) et de ticagrélor a augmenté la Cmax et l'ASC du ticagrélor respectivement de 2,3 fois et de 2,8 fois. L'ASC du métabolite actif a augmenté de 32 % et la Cmax a diminué de 15 % en présence de cyclosporine.
Il n'y a pas de données sur l'utilisation concomitante du ticagrélor avec d'autres substances actives qui sont également de puissants inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) et des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple vérapamil, quinidine) qui peuvent également entraîner une augmentation de l'exposition au ticagrélor. Si cette association ne peut être évitée, leur utilisation concomitante doit être faite avec prudence.
Autres
Des études cliniques d'interactions médicamenteuses ont montré que la co-administration du ticagrélor avec de l'héparine, de l'énoxaparine et de l'AAS ou de la desmopressine n'avait aucun effet sur le profil pharmacocinétique du ticagrélor ou du métabolite actif ou sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP par rapport au ticagrélor seul. qui altèrent l'hémostase doivent être utilisés avec prudence en association avec le ticagrelor.
Une augmentation du double de l'exposition au ticagrelor a été observée après la consommation quotidienne de grandes quantités de jus de pamplemousse (3 x 200 ml) par jour.Cette ampleur de l'augmentation de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement pertinente chez la plupart des patients. .
Effets de Brilique sur d'autres médicaments
Médicaments métabolisés par le CYP3A4
• Simvastatine - L'administration concomitante de ticagrélor et de simvastatine a augmenté la Cmax de la simvastatine de 81 % et l'ASC de 56 %, et a entraîné une augmentation de la Cmax de la simvastatine-acide de 64 % et de l'ASC de 52 %, avec quelques augmentations individuelles supérieures à 2 à 3 fois. L'administration concomitante de ticagrelor et de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour peut provoquer des effets indésirables dus à la simvastatine, et doit être mise en balance avec les bénéfices potentiels. Il n'y a eu aucun effet de la simvastatine sur les concentrations plasmatiques de ticagrelor. Le ticagrelor peut induire des effets similaires sur la lovastatine L'utilisation concomitante de ticagrélor avec des doses de simvastatine ou de lovastatine supérieures à 40 mg n'est pas recommandée.
• Atorvastatine - L'administration concomitante d'atorvastatine et de ticagrélor a augmenté la Cmax de l'atorvastatine acide de 23 % et l'ASC de 36 %. Des augmentations similaires de l'ASC et de la Cmax ont été observées pour tous les métabolites de l'atorvastatine acide.Ces augmentations ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
• Un effet similaire sur d'autres statines métabolisées par le CYP3A4 ne peut être exclu. Les patients PLATO qui ont reçu du ticagrelor ont pris une variété de statines, sans problème d'association avec la sécurité des statines chez 93 % de la cohorte PLATO de patients prenant ces médicaments.
Le ticagrélor est un inhibiteur léger du CYP3A4. La co-administration de ticagrélor et de substrats du CYP3A4 à faible index thérapeutique (c'est-à-dire cisapride ou alcaloïdes de l'ergot de seigle) n'est pas recommandée, car le ticagrélor peut augmenter l'exposition à ces médicaments.
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp) (dont digoxine, cyclosporine)
La co-administration de Brilique a augmenté la Cmax de la digoxine de 75 % et l'« ASC de 28 %. , la Cmax et l'ASC du ticagrélor et de son métabolite actif n'ont pas été modifiées.
Par conséquent, une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est recommandée lors de l'administration de médicaments à faible index thérapeutique dépendant de la P-gp, tels que la digoxine, en association avec le ticagrélor.
Le ticagrelor n'a pas eu d'effet sur les taux sanguins de cyclosporine.L'effet du ticagrelor sur d'autres substrats de la P-gp n'a pas été étudié.
Médicaments métabolisés par le CYP2C9
L'administration concomitante de ticagrélor et de tolbutamide n'a entraîné aucune modification des concentrations plasmatiques de l'un ou l'autre des médicaments, ce qui indique que le ticagrélor n'est pas un inhibiteur du CYP2C9 et qu'il est peu probable qu'il affecte le métabolisme médié par le CYP2C9 de médicaments tels que la warfarine et le tolbutamide.
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante de ticagrelor et de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol a augmenté l'exposition à l'éthinylestradiol d'environ 20 %, mais n'a pas modifié le profil pharmacocinétique du lévonorgestrel. Un effet cliniquement significatif sur l'efficacité du contraceptif oral n'est pas attendu suite à l'utilisation concomitante de lévonorgestrel et d'éthinylestradiol et de ticagrelor.
Médicaments connus pour induire une bradycardie
Suite à l'observation de pauses ventriculaires et de bradycardie majoritairement asymptomatiques, des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de Brilique avec d'autres médicaments induisant une bradycardie (voir rubrique 4.4).Cependant, aucun signe d'effet indésirable clinique n'a été observé dans l'étude PLATO. avec un ou plusieurs médicaments connus pour induire une bradycardie (par exemple 96% de bêtabloquants, 33% d'inhibiteurs calciques diltiazem et vérapamil et 4% de digoxine).
Autres thérapies concomitantes
Dans l'étude PLATO, Brilique a été couramment administré avec de l'AAS, des inhibiteurs de la pompe à protons, des statines, des bêtabloquants, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine, comme requis par des conditions cliniques concomitantes, pendant une longue période et également avec de l'héparine, à faible poids moléculaire. poids héparine et inhibiteurs à court terme de GpIIb/IIIa par voie intraveineuse (voir rubrique 5.1) Aucune preuve d'interactions indésirables cliniquement significatives n'a été observée avec ces médicaments.
L'administration concomitante de ticagrelor et d'héparine, d'énoxaparine ou de desmopressine n'a aucun effet sur le temps de céphaline activée (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou les doses de facteur Xa. Cependant, en raison des interactions pharmacodynamiques potentielles, il convient d'être prudent lors de la co-administration de Brilique avec des médicaments connus pour altérer l'hémostase.
À la suite de rapports d'anomalies hémorragiques cutanées avec les ISRS (par exemple, paroxétine, sertraline et citalopram), des précautions doivent être prises lors de l'administration d'ISRS avec le ticagrélor car cela peut entraîner un risque accru de saignement.
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives appropriées pour éviter une éventuelle grossesse pendant le traitement par Brilique.
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du ticagrélor chez la femme enceinte.
Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Brilique est déconseillé pendant la grossesse.
L'heure du repas
Les données pharmacodynamiques/toxicologiques chez l'animal ont montré une excrétion du ticagrélor et de ses métabolites actifs dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou l'allaitement. Thérapie Brilique prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour le bébé et le bénéfice de la thérapie pour la mère.
La fertilité
Le ticagrélor n'a aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles chez les animaux (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Brilique n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des étourdissements ont été rapportés au cours du traitement du syndrome coronarien aigu. Pour cette raison, les patients qui éprouvent des étourdissements doivent faire preuve de prudence lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines.
04.8 Effets indésirables
Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par ticagrelor étaient la dyspnée, les contusions et l'épistaxis, qui sont survenus à une incidence plus élevée que dans le groupe clopidogrel.
Tableau des effets indésirables
La sécurité de Brilique chez les patients atteints d'un syndrome coronarien aigu (angor instable, NSTEMI et STEMI) a été évaluée dans la grande étude pivot de phase 3 PLATO ([PLATelet Inhibition et Patient OUrésultats], 18 624 patients), qui a comparé les patients traités par Brilique (dose de charge de 180 mg de Brilique et dose d'entretien de 90 mg deux fois par jour) et les patients traités par clopidogrel (dose de charge de 300 à 600 mg suivie de 75 mg une fois par jour en dose), tous deux administrés en association avec l'acide acétylsalicylique (AAS) et d'autres thérapies standard.
Les effets indésirables suivants ont été identifiés à la suite d'études réalisées avec Brilique ou ont été rapportés depuis la commercialisation (Tableau 1).
Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence et leur classe de système d'organes. Les classes de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : Très fréquent (≥1 / 10), Fréquent (≥1 / 100,
Plusieurs terminologies corrélées d'effets indésirables ont été regroupées dans le tableau e
inclure les termes médicaux décrits ci-dessous :
à l'hyperuricémie, augmentation de l'acide urique sérique
b hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, accident vasculaire cérébral hémorragique
c dyspnée, dyspnée d'effort, dyspnée au repos, dyspnée nocturne
d hémorragie gastro-intestinale, hémorragie rectale, hémorragie intestinale, méléna, sang occulte
et hémorragie ulcéreuse gastro-intestinale, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie ulcéreuse duodénale, hémorragie ulcéreuse gastroduodénale
f hématome sous-cutané, hémorragie cutanée, hémorragie sous-cutanée, pétéchies
g contusion, hématome, ecchymose, tendance accrue aux ecchymoses, hématome traumatique
h hématurie, sang dans les urines, hémorragie des voies urinaires
hémorragie au site de ponction, hématome vasculaire au site de ponction, hémorragie au site d'injection, hémorragie au site de ponction, hémorragie au site du cathéter
# Aucun effet indésirable d'hémarthrose n'a été signalé dans le bras ticagrelor (n = 9 235) dans l'étude PLATO ; la fréquence a été calculée en utilisant la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % pour l'estimation ponctuelle (basée sur 3 / X, où X représente l'échantillon total, c'est-à-dire 9 235 patients). " classe de fréquence
## Des hémorragies intracrâniennes mortelles ont été rapportées depuis la commercialisation
Description des effets indésirables sélectionnés
Saignement
Les résultats globaux des taux de saignement de l'étude PLATO sont présentés dans le tableau 2.
Tableau 2 - Évaluation de Kaplan-Meier des taux de saignement en fonction du traitement
Définitions des catégories de saignements :
Saignement majeur mortel/menaçant le pronostic vital : cliniquement apparent avec une diminution du taux d'hémoglobine > 50 g/L ou une transfusion ≥ 4 unités de globules rouges ; ou fatale ; ou intracrânienne ; o intrapéricardique avec tamponnade cardiaque ; ou avec un choc hypovolémique ou une hypotension sévère nécessitant un traitement hypertensif ou une intervention chirurgicale.
Autre Saignement majeur : Cliniquement apparent avec diminution de l'hémoglobine de 30 à 50 g/l ou transfusion de 2 à 3 unités de globules rouges ; ouconsidérablement invalidante.
Saignement mineur : Nécessite une intervention médicale pour arrêter ou traiter le saignement.
Saignement majeur TIMI : Cliniquement apparent avec diminution du taux d'hémoglobine > 50 g/l ou hémorragie intracrânienne.
Saignement mineur TIMI : cliniquement apparent avec une diminution de 30 à 50 g/l de l'hémoglobine.
Brilique et clopidogrel ne diffèrent pas dans les taux d'hémorragies majeures fatales / menaçant le pronostic vital selon les critères PLATO, d'hémorragies totales majeures selon les critères PLATO, d'hémorragies majeures selon l'échelle TIMI ou mineures selon l'échelle TIMI (Tableau 2) . Cependant, il y a eu plus d'hémorragies combinées majeures et mineures selon PLATO avec le ticagrelor qu'avec le clopidogrel. Peu de patients dans l'étude PLATO ont présenté des hémorragies mortelles : 20 (0,2 %) pour le ticagrelor et 23 (0,3 %) pour le clopidogrel (voir rubrique 4.4).
Des facteurs tels que l'âge, le sexe, le poids, la race, la région géographique, l'état physique concomitant, le traitement concomitant et les antécédents médicaux, y compris un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire, n'étaient pas prédictifs d'hémorragie majeure totale ou non liée à l'intervention, définie selon le Critères PLATO. Par conséquent, aucun groupe particulier n'a été identifié à risque pour une catégorie de saignement spécifique.
Saignements liés au PAC : Dans l'étude PLATO, 42 % des 1 584 patients (12 % de la cohorte) subissant un pontage aorto-coronarien (PAC) avaient une hémorragie majeure fatale ou menaçant le pronostic vital selon les critères PLATO, sans différence entre les groupes de traitement. Une hémorragie mortelle liée au pontage coronarien est survenue chez 6 patients dans chaque groupe de traitement (voir rubrique 4.4).
Saignement non lié au PAC et saignement non lié à une procédure: Brilique et clopidogrel ne diffèrent pas en termes d'hémorragies majeures fatales/menaçant le pronostic vital non liées au pontage, définies selon les critères PLATO, tandis que les saignements majeurs totaux selon les critères PLATO, Majeurs selon l'échelle TIMI et Majeurs + Mineurs selon l'échelle TIMI, étaient plus fréquents avec le ticagrelor. De même, lors de l'élimination des saignements liés à l'intervention, plus de saignements ont été observés avec le ticagrelor qu'avec le clopidogrel (Tableau 2). L'arrêt du traitement en raison d'hémorragies non procédurales a été plus fréquent pour le ticagrelor (2,9 %) que pour le clopidogrel (1,2 % ; p
Hémorragie intracrânienne: Plus d'hémorragies intracrâniennes non procédurales sont survenues avec le ticagrelor (n = 27 hémorragies chez 26 patients, 0,3 %) qu'avec le clopidogrel (n = 14 hémorragies, 0,2 %), dont 11 hémorragies avec le ticagrélor et 1 avec le clopidogrel ont eu une issue fatale. Il n'y avait aucune différence dans l'hémorragie mortelle globale.
Dyspnée
Une dyspnée, une sensation d'essoufflement, a été rapportée chez des patients traités par Brilique. Des événements indésirables (AE) dyspnoïques (dyspnée, dyspnée au repos, dyspnée à l'effort, dyspnée paroxystique nocturne et dyspnée nocturne), lorsqu'ils étaient associés, ont été rapportés par 13,8% des patients traités par ticagrelor et par 7,8% des patients traités par clopidogrel. Chez 2,2 % des patients traités par ticagrelor et 0,6 % des patients traités par clopidogrel, les investigateurs ont considéré la dyspnée comme causalement liée au traitement dans l'étude PLATO et quelques cas étaient sévères (0,14 % pour le ticagrelor ; 0,02 % pour le clopidogrel), (voir rubrique 4.4). Les symptômes de dyspnée les plus fréquemment rapportés étaient d'intensité légère à modérée, et la plupart ont été rapportés sous forme d'épisode unique peu après le début du traitement.
Par rapport au clopidogrel, les patients asthmatiques/BPCO traités par ticagrelor peuvent présenter un risque accru de dyspnée non sévère (3,29 % pour le ticagrelor versus 0,53 % pour le clopidogrel) et de dyspnée sévère (0,38 %) pour le ticagrelor versus 0,00 % pour le clopidogrel). En termes absolus, ce risque était supérieur à la population globale de l'étude PLATO. Le ticagrélor doit être administré avec prudence aux patients ayant des antécédents d'asthme et/ou de BPCO (voir rubrique 4.4).
Environ 30 % de tous les épisodes de dyspnée se sont résolus dans les 7 jours. L'étude PLATO a inclus des patients qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive, une maladie pulmonaire obstructive chronique ou de l'asthme au départ ; ces patients, ainsi que les personnes âgées, étaient plus susceptibles de rapporter des épisodes de dyspnée. Dans le groupe Brilique, 0,9% des patients ont arrêté le principe actif à l'étude en raison d'une dyspnée contre 0,1% des patients recevant du clopidogrel. L'incidence plus élevée de dyspnée observée avec Brilique n'est pas associée à l'apparition ou à l'aggravation d'une maladie cardiaque ou pulmonaire (voir rubrique 4.4). Brilique n'affecte pas les tests de la fonction pulmonaire.
Tests diagnostiques
Élévations de la créatinine : Dans l'étude PLATO, la concentration sérique de créatinine a augmenté significativement de plus de 30 % chez 25,5 % des patients sous ticagrélor contre 21,3 % des patients sous clopidogrel et de plus de 50 % chez les patients sous ticagrélor. ticagrelor comparé à 6,7 % des patients sous clopidogrel. Les élévations de la créatinine > 50 % étaient plus prononcées chez les patients de plus de 75 ans (ticagrelor 13,6 % versus clopidogrel 8 , 8 %), chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère à l'inclusion (ticagrelor 17,8 % versus clopidogrel 12,5%) et chez les patients sous traitement concomitant par des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ticagrelor 11,2% versus clopidogrel 7 , 1%). Au sein de ces sous-groupes, les événements indésirables rénaux sévères et les événements indésirables conduisant à l'arrêt du médicament à l'étude étaient similaires dans les deux groupes de traitement. La totalité des événements indésirables rénaux rapportés était de 4,9 % pour le ticagrélor versus 3,8 % pour le clopidogrel, cependant un pourcentage similaire de patients a rapporté des événements considérés par les investigateurs comme directement causals au traitement : 54 (0,6 %) pour le ticagrélor et 43 (0,5 %) pour clopidogrel.
Élévations de l'acide urique : Dans l'étude PLATO, les concentrations sériques d'acide urique ont augmenté au-dessus de la limite supérieure de la normale chez 22 % des patients traités par ticagrelor contre 13 % des patients prenant du clopidogrel. La concentration sérique moyenne d'acide urique a été augmentée d'environ 15 % avec ticagrelor par rapport à 7,5 % avec le clopidogrel et a diminué à environ 7 % avec le ticagrelor après l'arrêt du traitement, alors qu'aucune réduction n'a été observée avec le clopidogrel. L'événement indésirable d'hyperuricémie a été rapporté dans 0,5 % pour le ticagrélor versus 0,2 % pour le clopidogrel. Parmi ces événements indésirables, 0,05 % pour le ticagrélor versus 0,02 % pour le clopidogrel ont été considérés comme liés à la causalité dirigée par l'investigateur. Pour l'arthrite goutteuse, les événements indésirables rapportés ont été 0,2 % pour le ticagrelor versus 0,1 % pour le clopidogrel ; aucun de ces événements indésirables n'a été considéré comme causalement lié au traitement par les investigateurs.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament.Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili ".
04.9 Surdosage
Le ticagrélor est bien toléré en doses uniques allant jusqu'à 900 mg. La toxicité gastro-intestinale était dose-limitante dans une étude d'escalade de dose unique. D'autres effets indésirables cliniquement significatifs pouvant survenir après un surdosage incluent la dyspnée et les pauses ventriculaires (voir rubrique 4.8).
En cas de surdosage, les effets indésirables potentiels ci-dessus peuvent survenir et une surveillance ECG doit être envisagée.
A ce jour, il n'existe pas d'antidote connu pour contrer les effets du ticagrelor, et il est supposé que le ticagrelor n'est pas dialysable (voir rubrique 4.4). Le traitement du surdosage doit suivre les normes de la pratique médicale locale. L'effet attendu d'une trop grande quantité de Brilique est la prolongation du risque hémorragique associé à l'inhibition plaquettaire.En cas de saignement, des mesures médicales de soutien appropriées doivent être instaurées.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antiplaquettaires, à l'exclusion de l'héparine.
Code ATC : B01AC24.
Mécanisme d'action
Brilique contient du ticagrelor, qui appartient à la classe chimique des cyclopentyltriazolopyrimidines
(CPTP), qui est un antagoniste oral, direct, sélectif et réversible des récepteurs P2Y12 et empêche l'activation et l'agrégation plaquettaires dépendantes de P2Y12 à médiation par l'adénosine diphosphate (ADP).
Le ticagrelor n'empêche pas la liaison à l'ADP, mais lorsqu'il se lie au récepteur P2Y12, il empêche la transduction du signal induite par l'ADP. Étant donné que les plaquettes jouent un rôle dans l'apparition et/ou l'évolution des complications thrombotiques de la maladie athéroscléreuse, il a été démontré que l'inhibition de la fonction plaquettaire réduit le risque d'événements cardiovasculaires tels que la mort, l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral.
Le ticagrélor augmente également les niveaux endogènes locaux d'adénosine par inhibition du transporteur équilibrant des nucléosides -1 (ENT-1).
Il a été démontré que le ticagrélor augmentait les effets suivants induits par l'adénosine chez les sujets sains et chez les patients atteints de SCA : vasodilatation (mesurée par l'augmentation du débit sanguin coronaire chez les volontaires sains et chez les patients atteints de SCA ; céphalées), inhibition de la fonction plaquettaire (dans le sang humain total in vitro) et dyspnée. Cependant, le lien entre l'augmentation observée de l'adénosine et les résultats cliniques (par exemple la morbidité-mortalité) n'a pas été élucidé.
Effets pharmacodynamiques
Début de l'action (Début)
Chez les patients atteints d'une maladie coronarienne stable traités par l'AAS, le ticagrélor induit un début rapide de l'effet pharmacologique, comme le démontre une « inhibition de l'agrégation plaquettaire (HTAP) moyenne pour le ticagrélor, 0,5 heure après une dose de charge de 180 mg. environ 41 % avec une dose maximale effet sur l'HTAP de 89 % dans les 2 à 4 heures suivant l'administration et maintenu entre 2 et 8 heures. 90 % des patients ont présenté une HTAP finale supérieure à 70 % dans les 2 heures suivant l'administration.
Réversibilité de l'action (Offset)
Si un PAC était prévu, le risque de saignement avec le ticagrelor est augmenté par rapport au clopidogrel lorsqu'il est arrêté moins de 96 heures avant la chirurgie.
Données relatives au changement de thérapie
Le passage du clopidogrel au ticagrelor entraîne une augmentation absolue de l'HTAP de 26,4 %, tandis que le passage du ticagrelor au clopidogrel entraîne une diminution absolue de l'HTAP de 24,5 %. Les patients peuvent passer du clopidogrel au ticagrélor sans interrompre l'effet antiplaquettaire (voir rubrique 4.2).
Efficacité et sécurité cliniques
L'étude PLATO a inclus 18 624 patients qui ont présenté dans les 24 heures suivant l'apparition des symptômes d'angor instable (UA), d'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (NSTEMI) ou d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI), et qui avaient été initialement traités pharmacologiquement avec une intervention coronarienne percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC) (voir rubrique 4.1).
A la même dose quotidienne d'AAS, le ticagrelor 90 mg deux fois par jour était supérieur au clopidogrel 75 mg/jour dans la prévention du critère composite de décès cardiovasculaire [CV], d'infarctus du myocarde [IM] ou d'accident vasculaire cérébral, la différence étant guidée par la réduction des décès d'origine CV et IM Les patients ont reçu soit une dose de charge de 300 mg de clopidogrel (dose de 600 mg possible pour une ICP) soit 180 mg de ticagrelor.
Le résultat a été obtenu précocement (réduction du risque absolu [ARR] 0,6% et réduction du risque relatif [RRR] de 12% à 30 jours), avec un effet du traitement qui est resté constant sur 12 mois, obtenant un « ARR » de 1,9% par an et un RRR de 16 %. Ces données suggèrent qu'il est approprié de traiter les patients par ticagrélor jusqu'à 12 mois (voir rubrique 4.2). Le traitement de 54 patients atteints de SCA par le ticagrélor au lieu de cela, avec le clopidogrel, il permettrait d'éviter l'apparition d'un événement athérothrombotique. ; le traitement de 91 patients permettrait d'éviter 1 décès CV (Tableau 3).
L'effet du traitement par ticagrelor par rapport au clopidogrel est cohérent dans tous les sous-groupes de patients selon des caractéristiques telles que le poids, le sexe, les antécédents de diabète sucré, un accident ischémique transitoire ou un accident vasculaire cérébral non hémorragique, la revascularisation, les traitements concomitants incluant les héparines, les inhibiteurs de GpIIb/IIIa et la pompe à protons. inhibiteurs (voir rubrique 4.5), diagnostic final de l'événement (STEMI, NSTEMI ou UA) et voie de traitement assignée à la randomisation (invasive ou médicale).
Une interaction faiblement significative a été observée entre le traitement et la région géographique, dans laquelle le Hazard Ratio (HR) pour le critère principal d'évaluation favorise le ticagrelor dans le reste du monde, alors qu'il favorise le clopidogrel en Amérique du Nord, qui représente environ 10 % du total mondial. population étudiée (valeur p de l'interaction = 0,045).
Des analyses exploratoires suggèrent une association possible avec la dose d'AAS, car une diminution de l'efficacité a été observée avec le ticagrélor associée à des doses croissantes d'AAS.La dose chronique quotidienne d'AAS, associée à Brilique, doit être comprise entre 75 et 150 mg (voir rubriques 4.2 et 4.4). .
La figure 1 montre le risque estimé de première occurrence de tout événement évalué dans le critère d'évaluation composite de l'efficacité.
Brilique a réduit l'apparition du critère d'évaluation composite principal par rapport au clopidogrel dans les populations UA/NSTEMI et STEMI (Tableau 3).
Tableau 3 - Résultats cliniques de l'étude PLATO
a ARR = réduction du risque absolu ; RRR = réduction du risque relatif = (rapport de risque 1) x 100 %. Un RRR négatif indique un risque relatif accru.
b hors infarctus silencieux du myocarde.
c SRI = ischémie récidivante sévère ; RI = ischémie récurrente ; TIA = accident ischémique transitoire ; ATE = événement athérothrombotique. L'IM total comprend l'IM silencieux, avec la date de l'événement définie comme date de diagnostic.
d valeur d'importance nominale; toutes les autres valeurs sont formellement statistiquement significatives sur la base d'un test hiérarchique prédéfini.
Sous-étude Holter
Afin d'étudier l'apparition de pauses ventriculaires et d'autres épisodes d'arythmie au cours de l'étude PLATO, les enquêteurs ont effectué une surveillance Holter dans un sous-groupe de près de 3 000 patients, dont environ 2 000 avaient des enregistrements relatifs à la fois à la phase aiguë du syndrome coronarien. après un mois, la principale variable d'intérêt était l'apparition de pauses ventriculaires ≥ 3 secondes. Plus de patients ont présenté des pauses ventriculaires avec le ticagrélor (6,0 %) qu'avec le clopidogrel (3,5 %) dans la phase aiguë ; et 2,2 % et 1,6 % après 1 mois, respectivement (voir rubrique 4.4). L'augmentation des pauses ventriculaires dans la phase aiguë du SCA était plus prononcée chez les patients traités par ticagrelor avec des antécédents d'ICC (9,2 % contre 5,4 % chez les patients sans antécédents d'ICC ; pour les patients traités par clopidogrel, 4, 0 % chez les patients avec antécédent d'ICC versus 3,6% chez ceux sans antécédent d'ICC). Cette différence n'a pas été observée après un mois : 2,0% versus 2,1% pour les patients traités par ticagrelor avec et sans antécédent d'ICC respectivement ; et 3,8% versus 1,4% avec le clopidogrel. Aucune conséquence clinique indésirable associée à cette différence (y compris les applications de stimulateur cardiaque) n'a été observée dans cette population de patients.
Sous-étude génétique de l'étude PLATO
Le génotypage des CYP2C19 et ABCB1 de 10 285 patients de l'étude PLATO a permis d'associer les résultats cliniques de l'étude à la distribution génotypique. La supériorité du ticagrelor sur le clopidogrel dans la réduction des événements cardiovasculaires majeurs n'a pas été affectée par le génotype CYP2C19 ou ABCB1 du patient.Comme pour les données globales de l'étude PLATO, l'incidence des hémorragies majeures totales selon les critères PLATO ne différait pas entre le ticagrelor et le clopidogrel, indépendamment de du génotype CYP2C19 ou ABCB1. L'incidence des hémorragies majeures liées à PLATO non liées au PAC a été augmentée avec le ticagrelor par rapport au clopidogrel chez les patients présentant un ou plusieurs allèles à fonction réduite du CYP2C19, mais similaire au clopidogrel chez les patients sans allèle à fonction réduite.
Association composite d'efficacité et de sécurité
La combinaison composite de l'efficacité et de l'innocuité (décès CV, IM, accident vasculaire cérébral ou hémorragie majeure totale PLATO) indique que le bénéfice d'efficacité de Brilique par rapport au clopidogrel n'est pas annulé par les événements hémorragiques majeurs (ARR 1, 4 % ; RRR 8 % ; HR 0,92 ; p = 0,0257) dans les 12 mois suivant l'ACS.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a renoncé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec Brilique dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans l'indication autorisée (voir rubriques 4.2 et 5.2).
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Le ticagrélor présente une pharmacocinétique linéaire et l'exposition au ticagrélor et au métabolite actif (AR-C124910XX) est approximativement proportionnelle à la dose jusqu'à 1 260 mg.
Absorption
L'absorption du ticagrelor est rapide, avec un t moyen d'environ 1,5 heures. La formation du principal métabolite circulant, AR-C124910XX (également actif), dérivé du ticagrelor, est rapide, avec un t
médiane d'environ 2,5 heures. Après administration orale de 90 mg de ticagrélor à jeun, la Cmax est de 529 ng/mL et l'ASC de 3 451 ng xh/mL. Le rapport métabolite précurseur est de 0,28 pour la Cmax et de 0,42 pour l'ASC.
La biodisponibilité absolue moyenne du ticagrélor a été estimée à 36 %. L'ingestion d'un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 21 % de l'ASC du ticagrélor et une diminution de 22 % de la Cmax du métabolite actif, mais n'a eu aucun effet sur la Cmax du ticagrélor ou l'ASC du métabolite actif. les modifications sont considérées comme étant d'une importance clinique minime, c'est pourquoi le ticagrelor peut être administré à la fois avec et en dehors des repas. Le ticagrelor et son métabolite actif sont des substrats de la P-gp.
Le ticagrélor sous forme de comprimés écrasés mélangés dans de l'eau, administré par voie orale ou par sonde nasogastrique dans l'estomac, a une biodisponibilité comparable à celle des comprimés entiers pour l'ASC et la Cmax du ticagrélor et de son métabolite actif. Exposition initiale (0, 5 et 1 heure après la dose) aux comprimés de ticagrelor broyés mélangés à de l'eau était plus élevée qu'aux comprimés entiers, avec un profil de concentration dès lors généralement identique (2 à 48 heures).
Distribution
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du ticagrélor est de 87,5 L. Le ticagrélor et son métabolite actif sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99,0 %).
Biotransformation
Le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du ticagrélor et de la formation du métabolite actif, et leurs interactions avec d'autres substrats du CYP3A vont de l'activation à l'inhibition.
Le principal métabolite du ticagrélor est l'AR-C124910XX, qui a également une activité pharmacologique, comme démontré in vitro en se liant au récepteur plaquettaire P2Y12 de l'ADP L'exposition systémique au métabolite actif est d'environ 30 à 40 % de celle observée avec le ticagrélor.
Élimination
La principale voie d'élimination du ticagrélor est le métabolisme hépatique. Lorsque le ticagrélor radiomarqué est administré, la récupération moyenne de la radioactivité est d'environ 84 % (57,8 % dans les fèces, 26,5 % dans l'urine). dose.
La principale voie d'élimination du métabolite actif est probablement la sécrétion biliaire. Le t1/2 moyen était d'environ 7 heures pour le ticagrelor et de 8,5 heures pour le métabolite actif.
Populations particulières
personnes agées
Des expositions plus élevées au ticagrélor (environ 25 % pour la Cmax et l'ASC) et au métabolite actif ont été observées chez les patients âgés (≥ 75 ans) atteints de SCA par rapport aux patients plus jeunes, via une « analyse pharmacocinétique de population. » sont considérées comme cliniquement significatives (voir rubrique 4.2 ).
Population pédiatrique
Le ticagrélor n'a pas été évalué dans la population pédiatrique (voir rubriques 4.2 et 5.1).
Sexe
Des expositions plus élevées au ticagrélor et à son métabolite actif ont été observées chez les femmes que chez les hommes. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.
Fonction rénale altérée
L'exposition au ticagrélor était environ 20 % plus faible et l'exposition aux métabolites actifs était environ 17 % plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine
Fonction hépatique altérée
La Cmax et l'ASC du ticagrelor étaient 12 % et 23 % plus élevées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère par rapport à un échantillon comparable de sujets sains (voir rubrique 4.2). Le ticagrélor n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et son utilisation chez ces patients est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Ethnicité
Les patients d'origine asiatique présentent une biodisponibilité moyenne 39% plus élevée que les patients caucasiens. Les patients auto-identifiés comme noirs présentaient une biodisponibilité du ticagrélor 18 % inférieure à celle des patients caucasiens. Dans les études de pharmacologie clinique, l'exposition (Cmax et ASC) au ticagrélor chez les patients japonais était environ 40 % (20 % après ajustement en fonction du poids corporel) plus élevée que chez les patients caucasiens.
05.3 Données de sécurité précliniques
Les données précliniques du ticagrelor et de son principal métabolite n'ont pas démontré de risque inacceptable d'effets indésirables pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique ou répétée et de potentiel génotoxique.
Une irritation gastro-intestinale a été observée chez plusieurs espèces animales pour des niveaux d'exposition cliniquement pertinents (voir rubrique 4.8).
Chez le rat femelle, le ticagrélor à fortes doses a montré une incidence accrue de tumeurs utérines (adénocarcinomes) et une incidence accrue d'adénomes hépatiques. Le mécanisme d'apparition des tumeurs utérines est probablement lié à un déséquilibre hormonal pouvant conduire à la formation de tumeurs chez le rat. Le mécanisme sous-jacent à la formation des adénomes hépatiques est probablement dû à une induction enzymatique hépatique spécifique des rongeurs. Par conséquent, les observations relatives au potentiel cancérogène sont considérées comme peu pertinentes pour l'homme.
Des anomalies mineures du développement ont été observées chez le rat à une dose toxique pour la mère (marge de sécurité 5.1). Chez le lapin, un léger retard de la maturité hépatique et du développement squelettique a été observé chez les fœtus de mères exposées à des doses élevées, sans signe de toxicité maternelle (marge de sécurité 4,5).
Des études chez le rat et le lapin ont montré une toxicité pour la reproduction, avec une légère diminution du gain pondéral maternel, une réduction de la viabilité néonatale et une diminution du poids à la naissance, avec un retard de croissance. sur la fertilité générale chez les rats mâles et femelles Les études pharmacocinétiques réalisées avec le ticagrélor radiomarqué ont montré que la molécule mère et ses métabolites sont excrétés dans le lait des rats (voir rubrique 4.6).
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette
Mannitol (E421)
Hydrogénophosphate de calcium dihydraté
Stéarate de magnésium (E470b)
Glycolate d'amidon sodique
Hydroxypropylcellulose (E463)
Revêtement du comprimé
Talc
Dioxyde de titane (E171)
Oxyde de fer jaune (E172)
Polyéthylène glycol 400
Hypromellose (E464)
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
3 années.
06.4 Précautions particulières de conservation
Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
• Blister transparent (avec symboles soleil/lune) en PVC-PVDC/Al de 10 comprimés ; boîtes de 60 comprimés (6 plaquettes) et 180 comprimés (18 plaquettes).
• Blister calendaire transparent (avec symboles soleil/lune) en PVC-PVDC/Al de 14 comprimés ; boîtes de 14 comprimés (1 plaquette), 56 comprimés (4 plaquettes) et 168 comprimés (12 plaquettes).
• Plaquette thermoformée transparente unidose perforée en PVC-PVDC/Al de 10 comprimés ; cartons de 100x1 comprimés (10 plaquettes).
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas d'instructions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
AstraZeneca AB
SE-151 85
Södertälje
Suède
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 03 décembre 2010
Date du dernier renouvellement : 17 juillet 2015
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
Juillet 2015
