Ingrédients actifs : Atorvastatine
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés
Pourquoi Arkas est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
ARKAS appartient à un groupe de médicaments appelés statines, qui régulent les taux de lipides (graisses).
ARKAS est utilisé pour réduire les taux de lipides sanguins, appelés cholestérol et triglycérides, lorsqu'un régime pauvre en graisses et des changements de mode de vie n'ont pas réussi. Si vous présentez un risque élevé de maladie cardiovasculaire, ARKAS peut également être utilisé pour réduire ce risque, même si votre taux de cholestérol est normal. Un régime standard pour réduire le cholestérol doit être poursuivi pendant le traitement.
Contre-indications Quand Arkas ne doit pas être utilisé
Ne prenez jamais ARKAS
- si vous êtes allergique à l'atorvastatine ou à des médicaments similaires utilisés pour abaisser les taux de lipides sanguins, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament
- énumérés au paragraphe 6.
- Si vous avez ou avez déjà eu une maladie du foie.
- Si les résultats des tests de la fonction hépatique ont montré des valeurs modifiées de manière inexplicable.
- Si vous êtes une femme en âge de procréer et que vous n'utilisez pas de méthode de contraception fiable.
- Si vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir.
- Si vous allaitez.
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Arkas
Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ARKAS.
Voici les raisons pour lesquelles ARKAS peut ne pas vous convenir :
- si vous avez eu des antécédents d'AVC avec hémorragie cérébrale ou si vous avez de petites poches de liquide dans le cerveau à la suite d'un précédent AVC.
- Si vous avez des problèmes rénaux.
- Si vous avez une glande thyroïde qui fonctionne mal (hypothyroïdie).
- Si vous avez eu des douleurs musculaires répétées ou inexpliquées, des antécédents personnels ou familiaux de problèmes musculaires. Informez également votre médecin ou votre pharmacien si vous avez une faiblesse musculaire constante. Des tests et des médicaments supplémentaires peuvent être nécessaires pour diagnostiquer et traiter cette maladie.
- Si vous avez déjà eu des problèmes musculaires au cours d'un traitement par d'autres médicaments hypolipémiants (par exemple, d'autres médicaments de la classe des statines ou des fibrates).
- Si vous buvez régulièrement de grandes quantités d'alcool.
- Si vous avez des antécédents de maladie du foie dans les antécédents médicaux.
- Si vous avez plus de 70 ans.
Pendant que vous prenez ce médicament, votre médecin vérifiera soigneusement si vous souffrez de diabète ou si vous présentez un risque de développer un diabète. Si vous avez un taux de sucre et de graisse dans le sang élevé, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée, vous êtes probablement à risque de développer un diabète.
Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ARKAS
- Si vous souffrez d'insuffisance respiratoire sévère.
Si l'un de ces cas vous concerne, votre médecin devra effectuer une analyse de sang avant et éventuellement pendant le traitement par ARKAS pour prédire le risque d'effets secondaires liés aux muscles. Le risque d'effets indésirables musculaires (par exemple rhabdiomyolyse) est connu pour augmenter lorsque certains médicaments sont pris en même temps (voir rubrique 2 « Autres médicaments et ARKAS »).
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet d'Arkas
Autres médicaments et ARKAS
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.
Certains médicaments peuvent modifier l'effet d'ARKAS ou l'effet de ces médicaments peut être modifié par ARKAS. Ce type d'interaction peut réduire l'effet d'un ou des deux médicaments ou augmenter le risque ou la gravité des effets indésirables, notamment une atrophie musculaire connue sous le nom de rhabdiomyolyse, décrite à la rubrique 4.
- Médicaments utilisés pour modifier le fonctionnement du système immunitaire, par ex. cyclosporine.
- Certains antibiotiques ou antifongiques, par ex. érythromycine, clarithromycine, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole, rifampicine, acide fusidique.
- D'autres médicaments utilisés pour réguler les taux de lipides, par ex. gemfibrozil, autres fibrates, colestipol.
- Certains inhibiteurs calciques utilisés pour l'angine ou l'hypertension artérielle, par exemple l'amlodipine, le diltiazem ; les médicaments pour réguler le rythme cardiaque, par exemple la digoxine, le vérapamil, l'amiodarone.
- Médicaments utilisés pour traiter le VIH, par exemple ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.
- D'autres médicaments connus pour interagir avec ARKAS comprennent l'ézétimibe (abaisse le cholestérol), la warfarine (réduit la formation de caillots sanguins), les contraceptifs oraux, le stiripentol (un anticonvulsivant pour traiter l'épilepsie), la cimétidine (pour l'acide gastrique et les ulcères peptiques), la phénazone (un analgésique) et les antiacides (produits d'indigestion contenant de l'aluminium ou du magnésium).
- Cela s'applique également aux médicaments que vous pouvez acheter sans ordonnance : le millepertuis.
ARKAS avec de la nourriture et des boissons
Veuillez vous référer à la rubrique 3 pour les instructions sur la façon de prendre ARKAS. Gardez à l'esprit ce qui suit :
Jus de pamplemousse
Vous ne devez pas boire plus d'un ou deux petits verres de jus de pamplemousse par jour car de grandes quantités de jus de pamplemousse peuvent altérer les effets d'ARKAS.
De l'alcool
Évitez de boire trop d'alcool pendant que vous prenez ce médicament. Voir la Section 2. « Avertissements et précautions » pour plus de détails.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Vous ne devez pas utiliser ARKAS si vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir. Vous ne devez pas utiliser ARKAS si vous pensez être enceinte, sauf si vous utilisez une méthode de contraception efficace.
Ne prenez pas ARKAS si vous allaitez.
L'innocuité d'ARKAS pendant la grossesse et l'allaitement n'a pas encore été prouvée, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Conduire et utiliser des machines
Le médicament n'affecte normalement pas l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, ne conduisez pas de voiture si ce médicament affecte votre capacité à conduire. N'utilisez pas d'outils ou de machines si votre capacité à les utiliser est altérée par ce médicament.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Arkas : Posologie
Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien.
Avant de commencer le traitement, votre médecin vous soumettra à un régime hypocholestérolémiant qui devra être poursuivi pendant le traitement par ARKAS.
La dose habituelle d'ARKAS est de 10 mg une fois par jour chez l'adulte et l'enfant à partir de 10 ans. Si nécessaire, cette dose peut être augmentée par votre médecin jusqu'à ce que la dose dont vous avez besoin soit atteinte. Votre médecin ajustera la posologie à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose maximale d'ARKAS est de 80 mg une fois par jour chez l'adulte et de 20 mg une fois par jour chez l'enfant.
Les comprimés ARKAS doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et peuvent être pris à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture. Cependant, essayez de prendre les comprimés à la même heure chaque jour.
La durée du traitement par ARKAS est déterminée par le médecin.
Veuillez consulter votre médecin si vous pensez que l'effet d'ARKAS est trop fort ou trop faible.
Surdosage Que faire si vous avez pris trop d'Arkas
Si vous avez pris plus d'ARKAS que vous n'auriez dû
Si vous avez pris accidentellement trop de comprimés d'ARKAS (plus que votre dose habituelle), contactez votre médecin ou l'hôpital le plus proche pour obtenir des conseils.
Si vous oubliez de prendre ARKAS
Si vous oubliez de prendre une dose, prenez votre dose suivante au bon moment. Ne prenez pas de dose double pour compenser une dose oubliée.
Si vous arrêtez de prendre ARKAS
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament ou si vous souhaitez arrêter le traitement, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires d'Arkas
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Si l'un des effets indésirables graves suivants survient, arrêtez de prendre les comprimés et contactez immédiatement votre médecin ou rendez-vous au service des urgences le plus proche.
Rare : affecte 1 à 10 utilisateurs sur 10 000 :
- Réaction allergique sévère qui provoque un gonflement du visage, de la langue et de la trachée avec des conséquences respiratoires graves possibles.
- État grave caractérisé par une desquamation et un gonflement importants de la peau, des cloques avec atteinte de la peau, de la bouche, des yeux et des organes génitaux, et de la fièvre. Éruption cutanée sévère caractérisée par des plaques rose-rouge principalement sur la paume des mains ou la plante des pieds, avec éventuellement des cloques.
- Faiblesse, sensibilité ou douleur musculaire, et en particulier si vous ne vous sentez pas bien ou si vous avez de la fièvre en même temps, probablement à la suite d'une dégradation musculaire anormale potentiellement mortelle pouvant entraîner des problèmes rénaux.
Très rare : affecte moins de 1 utilisateur sur 10 000 :
- Des saignements ou des ecchymoses inattendus ou inhabituels peuvent indiquer un problème de foie. Consultez votre médecin dès que possible.
Les autres effets indésirables rapportés avec ARKAS sont
Les effets indésirables fréquents (affectent 1 à 10 utilisateurs sur 100) sont :
- Inflammation des voies nasales, maux de gorge, saignements de nez
- Réactions allergiques
- Augmentation de la glycémie (si vous souffrez de diabète, surveillez étroitement la glycémie), augmentation de la créatine kinase sanguine
- Mal de tête
- Nausées, constipation, vent, indigestion, diarrhée
- Douleurs articulaires, douleurs musculaires et maux de dos
- Résultats des tests sanguins montrant un éventuel dysfonctionnement du foie
Les effets indésirables peu fréquents (affectent 1 à 10 utilisateurs sur 1 000) sont :
- Anorexie (perte d'appétit), prise de poids, hypoglycémie (si vous souffrez de diabète, surveillez étroitement votre glycémie).
- Cauchemars, insomnie
- Vertiges, engourdissements ou picotements dans les orteils et les mains, diminution de la sensibilité à la douleur ou au toucher, altération du goût, perte de mémoire
- Vision floue
- Sonnerie dans mes oreilles ou dans la tête
- Vomissements, éructations, douleurs abdominales hautes et basses, pancréatite (inflammation du pancréas pouvant provoquer des douleurs à l'estomac)
- Hépatite (inflammation du foie)
- Éruption cutanée, éruption cutanée et démangeaisons, urticaire, perte de cheveux
- Douleur au cou, fatigue musculaire
- Fatigue, sensation de malaise, faiblesse, douleur thoracique, gonflement en particulier des chevilles (œdème), augmentation de la température
- Tests urinaires positifs pour les globules blancs
Les effets indésirables rares (affectent 1 à 10 utilisateurs sur 10 000) sont :
- Changements de vision
- Saignements ou ecchymoses inattendus
- Cholestase (jaunissement de la peau et du blanc des yeux)
- Traumatisme aux tendons
Les effets indésirables très rares (affectent moins de 1 utilisateur sur 10 000) sont :
- Réaction allergique - les symptômes peuvent inclure une respiration sifflante soudaine et une douleur thoracique ou une oppression thoracique, un gonflement des paupières, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés respiratoires, un collapsus
- Perte d'audition
- Gynécomastie (hypertrophie mammaire chez l'homme et la femme)
Effets indésirables de fréquence inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) :
- faiblesse musculaire constante
Effets secondaires possibles rapportés avec certaines statines (médicaments du même groupe) :
- Difficulté dans la sphère sexuelle
- Dépression
- Difficultés respiratoires, notamment toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre.
- Diabète. Cela est plus probable si vous avez des niveaux élevés de sucre et de graisse dans le sang, si vous êtes en surpoids et si vous avez une pression artérielle élevée. Votre médecin vous surveillera pendant que vous prenez ce médicament.
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien, y compris tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également signaler les effets secondaires directement via le système national de déclaration à l'adresse https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. En signalant les effets secondaires, vous pouvez contribuer à fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Expiration et conservation
Gardez ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
Flacon plastique : Ne pas conserver à plus de 25°C.
Al/Al blisters : Ne pas conserver au dessus de 30°C.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette ou l'emballage extérieur après {exp.}. La date d'expiration fait référence au dernier jour de ce mois.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Composition et forme pharmaceutique
Qu'est-ce qu'ARKAS
L'ingrédient actif est l'atorvastatine.
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 20 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 40 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).
Les autres composants sont : mannitol, cellulose microcristalline, crospovidone, carbonate de sodium, povidone K30, méthionine et stéarate de magnésium. L'enrobage du comprimé pelliculé ARKAS contient de l'hypromellose 6cP, du dioxyde de titane (E171) et du macrogol 6000.
Description de l'apparence d'ARKAS et du contenu de l'emballage
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, ovales, gravés 10 sur une face et A sur l'autre.
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, ovales, avec 20 gravés sur une face et A sur l'autre.
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, ovales, avec 40 gravés sur une face et A sur l'autre.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
COMPRIMÉS ARKAS ENVELOPPÉS DE FILM
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique).
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine calcique). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, ovales, gravés 10 sur une face et A sur l'autre.
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, ovales, avec 20 gravés sur une face et A sur l'autre.
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés
Comprimés pelliculés blancs, biconvexes, ovales, avec 40 gravés sur une face et A sur l'autre.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Hypercholestérolémie
ARKAS est indiqué, en complément de l'alimentation, pour la réduction des taux élevés de cholestérol total (C-total),
lipoprotéines de basse densité (LDL-C), apolipoprotéine B et cholestérol triglycérides chez les patients adultes, adolescents et enfants à partir de 10 ans présentant une hypercholestérolémie primaire incluant une hypercholestérolémie familiale (variante hétérozygote) ou une hyperlipidémie combinée (mixte) (correspondant aux types IIa et IIb de la classification de Fredrickson) lorsque la réponse au régime alimentaire et à d'autres mesures non pharmacologiques est inadéquate.
ARKAS est également indiqué pour réduire le cholestérol total et le cholestérol LDL chez les patients adultes atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote en complément d'autres traitements hypolipémiants (par exemple l'aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
Prévention des événements cardiovasculaires chez les patients adultes considérés comme à haut risque de premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction d'autres facteurs de risque.
04.2 Posologie et mode d'administration
Dosage
Avant de recevoir ARKAS, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard.
vous devez continuer ce régime pendant le traitement par ARKAS.
La posologie doit être individualisée en tenant compte des taux de cholestérol LDL de base, de l'objectif thérapeutique et de la réponse du patient.
La dose initiale habituelle est de 10 mg une fois par jour. Les ajustements posologiques doivent être effectués à des intervalles de 4 semaines ou plus. La dose maximale est de 80 mg une fois par jour.
Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée (mixte)
La plupart des patients sont surveillés avec ARKAS à la dose de 10 mg une fois par jour. La réponse thérapeutique est évidente dans les deux semaines et la réponse thérapeutique maximale est généralement atteinte dans les 4 semaines. L'effet thérapeutique est maintenu pendant le traitement chronique.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote
Les patients doivent commencer le traitement par ARKAS à la dose de 10 mg/jour. La posologie doit être individualisée et ajustée toutes les 4 semaines jusqu'à 40 mg par jour. Par la suite, la posologie peut être augmentée jusqu'à un maximum de 80 mg par jour ou un agent séquestrant des acides biliaires peut être administré avec 40 mg d'atorvastatine une fois par jour.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Seules des données limitées sont disponibles (voir rubrique 5.1).
La posologie de l'atorvastatine chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote varie de 10 à 80 mg/jour (voir rubrique 5.1). L'atorvastatine doit être utilisée en complément d'autres traitements hypolipémiants (par ex. aphérèse des LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles.
Prévention des maladies cardiovasculaires
La dose de 10 mg/jour a été utilisée dans les études de prévention primaire. Pour atteindre les niveaux de cholestérol (LDL) requis par les directives actuelles, des doses plus élevées peuvent être nécessaires.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir rubrique 4.4).
Insuffisance hépatique
ARKAS doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). ARKAS est contre-indiqué chez les patients présentant une maladie hépatique active (voir rubrique 4.3).
Utilisation chez les personnes âgées
L'efficacité et la tolérance chez les patients de plus de 70 ans traités avec les doses recommandées sont similaires à celles observées dans la population générale.
Usage pédiatrique
Hypercholestérolémie : L'usage pédiatrique doit être réservé aux médecins spécialisés dans le traitement de l'hyperlipidémie pédiatrique et les patients doivent être réévalués régulièrement pour évaluer l'évolution des soins.
La dose initiale recommandée chez les patients à partir de 10 ans est d'atorvastatine 10 mg par jour avec une augmentation jusqu'à 20 mg/jour. Chez les patients pédiatriques, la dose doit être augmentée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance. Les informations de sécurité pour les patients pédiatriques traités avec des doses supérieures à 20 mg, soit environ 0,5 mg/kg, sont limitées.
L'expérience chez les enfants âgés de 6 à 10 ans est limitée (voir rubrique 5.1) L'atorvastatine n'est pas indiquée pour le traitement des patients de moins de 10 ans.
Pour cette population de patients, d'autres formulations pharmaceutiques peuvent être plus adaptées.
Mode d'administration
ARKAS est un médicament à administrer par voie orale. Chaque dose quotidienne d'atorvastatine est administrée en une seule dose et peut être administrée à tout moment de la journée, indépendamment des repas.
04.3 Contre-indications
ARKAS est contre-indiqué chez les patients :
- en cas d'hypersensibilité à la substance active ou à tout autre composant du produit,
- avec une maladie hépatique active ou des élévations inexpliquées et persistantes des transaminases sériques, plus de 3 fois la limite supérieure de la normale,
- pendant la grossesse, pendant l'allaitement et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de mesures contraceptives appropriées (voir rubrique 4.6).
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Effets hépatiques
Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement et périodiquement par la suite. Les patients présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique doivent être surveillés pour la fonction hépatique. Les patients présentant des transaminases élevées doivent être surveillés jusqu'à normalisation des valeurs.
Si une augmentation des transaminases supérieure à 3 fois la LSN persiste, une réduction de la dose ou l'arrêt d'ARKAS est recommandé (voir rubrique 4.8).
ARKAS doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie du foie.
Prévention des accidents vasculaires cérébraux par la réduction agressive des taux de cholestérol (étude SPARCL)
Une "analyse post-hoc des sous-types d'AVC chez les patients sans cardiomyopathie ischémique (CHD) qui avaient eu un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) récent), a trouvé une" incidence plus élevée d'AVC hémorragique chez les patients qui ont commencé un traitement par 80 mg d'atorvastatine par rapport à avec le groupe placebo. L'augmentation du risque a été particulièrement observée chez les patients ayant déjà subi un AVC hémorragique ou un infarctus lacunaire lors de l'inclusion dans l'étude.
Pour les patients ayant déjà eu un accident vasculaire cérébral hémorragique ou un infarctus lacunaire, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation d'atorvastatine 80 mg n'est pas clair et le risque potentiel d'accident vasculaire cérébral hémorragique doit être soigneusement évalué avant d'initier le traitement (voir rubrique 5.1).
Effets sur les muscles squelettiques
L'atorvastatine, comme d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, peut, dans de rares cas, affecter le muscle squelettique et provoquer des myalgies, des myosites et des myopathies pouvant évoluer vers une rhabdomyolyse, une maladie potentiellement mortelle caractérisée par des augmentations marquées de la créatine phosphokinase (CPK). la limite supérieure de la normale), la myoglobinémie et la myoglobinurie pouvant conduire à une insuffisance rénale.
Avant le traitement
L'atorvastatine doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse.Le taux de créatine phosphokinase (CPK) doit être mesuré avant de commencer le traitement en présence des conditions cliniques suivantes :
- Fonction rénale altérée
- Hypothyroïdie
- Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
- Antécédents de toxicité musculaire avec les statines ou les fibrates
- Antécédents de maladie du foie et/ou lorsque de grandes quantités de boissons alcoolisées sont consommées
- Chez les personnes âgées (plus de 70 ans), la nécessité d'une telle mesure doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse
- Situations dans lesquelles une augmentation des concentrations plasmatiques du médicament peut survenir, comme dans le cas d'interactions (voir rubrique 4.5) et de populations particulières, y compris des sous-populations génétiques (voir rubrique 5.2).
Dans de telles situations, le risque du traitement doit être mis en balance avec les avantages possibles, et une surveillance clinique du patient est recommandée.
Si les taux de CK de base sont significativement élevés (> 5 fois la limite supérieure de la normale), le traitement ne doit pas être initié.
Mesure de la créatine kinase
Le niveau de créatine kinase (CK) ne doit pas être mesuré après un exercice intense ou en présence de causes alternatives possibles de l'augmentation de la CK car cela rend difficile l'interprétation de la valeur obtenue. Si les niveaux de CK sont significativement augmentés par rapport à au départ (> 5 fois la LSN), les taux de CK doivent être mesurés à nouveau dans les 5 à 7 prochains jours pour confirmer les résultats.
Pendant le traitement
- Il faut conseiller aux patients de signaler rapidement les épisodes de douleurs musculaires, de crampes ou de faiblesse, en particulier s'ils sont associés à un malaise ou à de la fièvre.
- Si ces symptômes surviennent lorsqu'un patient est traité par l'atorvastatine, les taux de CK doivent être mesurés. Si ces taux sont significativement augmentés (> 5 fois la LSN), le traitement doit être arrêté.
- Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si les taux de CK sont ≤ 5 fois la LSN, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
- Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, la reprise de l'atorvastatine ou d'une autre statine à la dose la plus faible et une surveillance attentive peuvent être envisagées.
- Le traitement par l'atorvastatine doit être interrompu si des augmentations cliniquement significatives de la CK (> 10 x LSN) surviennent ou si une rhabdomyolyse est diagnostiquée ou suspectée.
Traitement concomitant avec d'autres médicaments
Le risque de rhabdomyolyse est augmenté lorsque l'atorvastatine est co-administrée avec certains médicaments susceptibles d'augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine, comme dans le cas d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou de protéines de transport (par ex.ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Le risque de myopathie peut également augmenter avec l'utilisation concomitante de gemfibrozil et d'autres dérivés de l'acide fibrique, l'érythromycine, la niacine et l'ézétimibe. Si possible, des thérapies alternatives (sans interaction) doivent être envisagées comme alternative à ces médicaments. Dans les cas où l'administration concomitante de ces médicaments et de l'atorvastatine est nécessaire, les risques et les bénéfices du traitement doivent être soigneusement pesés. Si les patients prennent des médicaments qui augmentent la concentration plasmatique d'atorvastatine, une dose maximale d'atorvastatine plus faible est recommandée. En cas de traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale d'atorvastatine plus faible doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients doit être envisagée. est recommandé (voir rubrique 4.5).
L'utilisation concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique n'est pas recommandée ; par conséquent, un arrêt temporaire de l'atorvastatine pendant le traitement par l'acide fusidique doit être envisagé (voir rubrique 4.5).
Diabète sucré
Certaines preuves suggèrent que la classe des statines augmente la glycémie et, chez certains patients, à haut risque de développer un diabète, peut produire un niveau d'hyperglycémie qui nécessite des soins formels du diabète. Ce risque est cependant compensé par la diminution du risque vasculaire avec les statines et ne doit donc pas être un motif d'arrêt du traitement par statines. Les patients à risque (glycémie à jeun 5,6-6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation des triglycérides, hypertension) doivent être surveillés à la fois cliniquement et biochimiquement selon les directives nationales.
Maladie pulmonaire interstitielle
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés suite à l'utilisation de certaines statines, en particulier dans le cadre d'un traitement au long cours (voir rubrique 4.8).Les premiers symptômes peuvent inclure une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général. (fatigue, perte de poids et fièvre) En cas de suspicion de maladie pulmonaire interstitielle chez le patient, le traitement par statines doit être interrompu.
Usage pédiatrique
L'innocuité pour le développement n'a pas été établie dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8).
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Effet des médicaments sur l'atorvastatine administrée de façon concomitante
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et est un substrat de protéines de transport, telles que le transporteur OATP1B1 impliqué dans la captation hépatique. avec d'autres médicaments susceptibles d'induire une myopathie, tels que les dérivés de l'acide fibrique et l'ézétimibe (voir rubrique 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4
Il a été démontré que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 provoquent une augmentation marquée des concentrations d'atorvastatine (voir le tableau 1 et les informations spécifiques ci-dessous). L'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple cyclosporine, télithromycine, clarithromycine, delavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris ritonavir, lopinavir, indazanavir, etc.) doit être évitée si possible.
Dans le cas où un traitement concomitant de ces médicaments et de l'atorvastatine ne peut être évité, des doses initiales et maximales plus faibles d'atorvastatine doivent être envisagées et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir tableau 1).
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir tableau 1). Une augmentation du risque de myopathie a été observée suite à l'utilisation concomitante d'érythromycine et de statines Aucune étude d'interaction n'a été menée pour évaluer les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine. L'amiodarone et le vérapamil sont tous deux des inhibiteurs connus de l'activité du CYP3A4 et la co-administration avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. Une dose maximale d'atorvastatine plus faible est donc envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée en cas de traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A4. Lors de l'instauration du traitement par inhibiteur ou après des ajustements posologiques de l'inhibiteur, une surveillance clinique appropriée est conseillée.
Inducteurs du CYP3A4
L'administration concomitante d'atorvastatine et d'inducteurs du cytochrome P450 3A4 (par exemple éfavirenz, rifampicine, millepertuis) peut entraîner des réductions variables des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur OATP1B1 au niveau des hépatocytes), l'administration concomitante d'atorvastatine et de rifampicine est recommandée, car l'administration retardée d'atorvastatine après administration de rifampicine est une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine.Cependant, l'effet de la rifampicine sur les concentrations d'atorvastatine dans les hépatocytes n'est pas connu; si l'administration concomitante ne peut être évitée, les patients doivent être étroitement surveillés pour vérifier l'efficacité du traitement.
Inhibiteurs de transport
Les inhibiteurs du transport (par exemple la cyclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir Tableau 1) L'effet inhibiteur des transporteurs impliqués dans l'absorption hépatique sur les concentrations d'atorvastatine dans les hépatocytes est inconnu. Dans le cas où un traitement concomitant ne peut être évité, une réduction de la dose et une surveillance clinique sont recommandées pour l'évaluation de l'efficacité.
Gemfibrozil / Dérivés de l'acide fibrique
L'utilisation de fibrates seuls est parfois associée à des événements musculaires, y compris une rhabdomyolyse.Ce risque peut être augmenté par l'administration concomitante de dérivés de l'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, la dose la plus faible d'atorvastatine nécessaire pour atteindre l'objectif thérapeutique doit être utilisée ; le patient doit être surveillé de manière adéquate (voir rubrique 4.4).
Ézétimibe
L'utilisation d'ézétimibe seul a été associée à des événements musculaires, y compris une rhabdomyolyse.
Ce risque peut donc être augmenté lorsque l'ézétimibe et l'atorvastatine sont co-administrés. Une surveillance clinique appropriée de ces patients est conseillée.
Colestipol
Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs ont été réduites (environ 25 %) lorsque le colestipol était co-administré avec ARKAS. Cependant, les effets sur les lipides étaient plus importants lorsque ARKAS et le colestipol étaient administrés simultanément que lorsqu'ils étaient administrés seuls.
Acide fusidique
Aucune étude d'interaction n'a été menée avec l'atorvastatine et l'acide fusidique. Comme avec les autres statines, des événements liés aux muscles, y compris une rhabdomyolyse, ont été rapportés au cours de la période post-commercialisation suite à l'administration concomitante d'atorvastatine et d'acide fusidique. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. .
Les patients doivent être surveillés très étroitement et une suspension temporaire du traitement par l'atorvastatine peut être appropriée.
Effet de l'atorvastatine sur les médicaments administrés de façon concomitante
Digoxine
L'administration concomitante de doses répétées de digoxine et d'atorvastatine 10 mg a entraîné une légère augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine à l'état d'équilibre. Les patients prenant de la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée.
Contraceptifs oraux
L'administration concomitante d'ARKAS et d'un contraceptif oral a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de noréthindrone et d'éthinylestradiol.
Warfarine
Dans une étude clinique chez des patients sous traitement chronique par warfarine, la co-administration d'atorvastatine 80 mg/jour et de warfarine a entraîné une légère diminution d'environ 1,7 seconde du temps de Quick au cours des 4 premiers jours de traitement, qui s'est normalisée dans les 15 jours suivant le traitement par l'atorvastatine. Bien que des interactions anticoagulantes cliniquement significatives ne se soient produites que très rarement, le temps de Quick doit être déterminé avant de commencer le traitement par l'atorvastatine chez les patients prenant des anticoagulants coumariniques et avec une fréquence suffisante au début du traitement pour s'assurer qu'aucune altération significative du temps de Quick ne se produise.
Une fois qu'un temps de prothrombine stable est documenté, les temps de prothrombine peuvent être surveillés aux intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou interrompue, la même procédure doit être répétée. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou à des modifications du temps de Quick chez les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant.
Population pédiatrique
Les études d'interaction n'ont été menées qu'avec des adultes. L'étendue des interactions dans la population pédiatrique est inconnue. Les interactions notées ci-dessus et observées chez les adultes et les mises en garde dans la rubrique
4.4 doit être envisagé pour la population pédiatrique.
Tableau 1 : Effet des médicaments administrés de manière concomitante sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine
& les données présentées sous forme d'altération x représentent une relation simple entre l'administration combinée et l'administration d'atorvastatine seule (par exemple, 1 fois = aucun changement). Les données indiquées en pourcentage de changement représentent la différence en pourcentage par rapport à l'atorvastatine lorsqu'elle est administrée seule (par exemple : 0 % = aucun changement).
# Voir les rubriques 4.4 et 4.5 pour la signification clinique.
* Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La consommation d'une quantité de jus de pamplemousse égale à
240 mL ont également entraîné une réduction de 20,4 % de l'ASC du métabolite ortho-hydroxylé actif.De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 L / jour pendant 5 jours) ont entraîné une augmentation de 2,5 fois de l'AUC de l'atorvastatine et une augmentation de l'AUC de l'ingrédient actif (atorvastatine et métabolites).
^ Activité équivalente totale de l'atorvastatine
L'"augmentation est indiquée par le symbole" ↑ ", la diminution par le symbole" ↓ "
OD = une fois par jour ; SD = dose unique ; BID = deux fois par jour ; QID = quatre fois par jour.
Tableau 2 : Effet de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante
& les données indiquées en pourcentage d'altération représentent la différence en pourcentage par rapport à l'atorvastatine
lorsqu'il est administré seul (par exemple : 0 % = pas de changement).
* L'administration concomitante de doses multiples d'atorvastatine et de phénazone a entraîné des effets faibles ou indétectables sur la clairance de la phénazone.
L'« augmentation est indiquée par le symbole " ", la diminution avec le symbole " " OD = une fois par jour ; SD = dose unique
04.6 Grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement (voir rubrique 4.3).
Grossesse
ARKAS est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). La sécurité d'utilisation du médicament chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Aucune étude clinique contrôlée n'a été réalisée avec l'atorvastatine chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés suite à une exposition intra-utérine aux inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Des études chez l'animal ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).
Le traitement maternel par l'atorvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate, un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique, et l'arrêt habituel des médicaments hypocholestérolémiants pendant la grossesse devrait avoir un faible impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.
Pour ces raisons, ARKAS ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou qui tentent ou soupçonnent une grossesse. Le traitement par ARKAS doit être suspendu pendant toute la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été déterminé que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3).
L'heure du repas
On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel Chez le rat, les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont similaires à celles retrouvées dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).
En raison de la possibilité de survenue d'effets indésirables graves chez les nourrissons, les femmes recevant ARKAS ne doivent pas allaiter leur enfant (voir rubrique 4.3).L'atorvastatine est contre-indiquée pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
La fertilité
Des études chez l'animal ont montré que l'atorvastatine n'a aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine (voir rubrique 5.3).
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
ARKAS n'a aucun effet, le cas échéant, sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
04.8 Effets indésirables
A partir de l'analyse des données relatives à l'étude clinique contrôlée versus placebo sur l'atorvastatine portant sur 16 066 patients (8 755 traités par Lipitor vs 7 311 traités par placebo) traités pendant une durée moyenne de 53 semaines, il a été observé que 5,2 % des patients traités par Atorvastatine devaient interrompre le traitement en raison d'effets indésirables contre 4,0 % des patients traités par placebo.
Les informations sur le profil des effets indésirables d'ARKAS présentées dans le tableau ci-dessous sont attribuables aux études cliniques réalisées et à une vaste expérience post-commercialisation.
Les groupements fréquentiels sont définis selon la convention suivante : commun (≥1/100,
Infections et infestations:
Fréquent : rhinopharyngite
Troubles du système sanguin et lymphatique
Rare : Thrombocytopénie
Troubles du système immunitaire
Fréquent : Réactions allergiques
Très rare : Anaphylaxie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : Hyperglycémie
Peu fréquent : hypoglycémie, prise de poids, anorexie
Troubles psychiatriques
Peu fréquent : cauchemars, insomnie
Pathologies nerveuses
Fréquent : Maux de tête
Peu fréquent : vertiges, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, amnésie
Rare : Neuropathie périphérique.
Troubles oculaires
Peu fréquent : vision floue
Rare : Modifications de la vision
Troubles de l'oreille et du labyrinthe
Peu fréquent : Acouphènes
Très rare : perte auditive
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
Fréquent : douleur pharyngolaryngée, épistaxis
Problèmes gastro-intestinaux
Fréquent : Constipation, flatulence, dyspepsie, nausées, diarrhée
Peu fréquent : Vomissements, douleurs dans le bas et le haut de l'abdomen, éructations, pancréatite
Troubles hépatobiliaires
Peu fréquent : Hépatite
Rare : cholestase
Très rare : Insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent : Urticaire, rash, prurit, alopécie
Rare : œdème angioneurotique, dermatite bulleuse, y compris érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique
Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent : Myalgie, arthralgie, douleur dans les extrémités, spasmes musculaires, gonflement des articulations, douleur dorsale
Peu fréquent : Douleur au cou, fatigue musculaire
Rare : Myopathie, myosite, rhabdomyolyse, tendinopathie, parfois compliquée de rupture
Maladies de l'appareil reproducteur et du sein
Très rare : Gynécomastie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent : malaise, asthénie, douleur thoracique, œdème périphérique, fatigue, pyrexie
Tests diagnostiques
Fréquent : Anomalies des tests de la fonction hépatique, augmentation des taux sanguins de créatine kinase
Peu fréquent : Urine positive pour les globules blancs.
Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, des augmentations des transaminases sériques ont été rapportées chez les patients traités par ARKAS. Ces élévations étaient généralement légères et transitoires et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Des augmentations cliniquement significatives (> 3 fois la LSN) des transaminases sériques ont été observées chez 0,8 % des patients traités par ARKAS. Ces augmentations étaient dose-dépendantes et réversibles chez tous les patients.
Des niveaux élevés de créatine kinase (CK) au-dessus de 3 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 2,5% des patients traités par ARKAS dans les essais cliniques, comme avec d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Des taux supérieurs à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observés chez 0,4 % des patients traités par ARKAS (voir rubrique 4.4).
Les événements indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines :
- dysfonction sexuelle
- dépression
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés, en particulier dans le cadre d'un traitement au long cours (voir rubrique 4.4).
Diabète sucré : La fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, augmentation des triglycérides, antécédents d'hypertension).
Population pédiatrique
La base de données de sécurité clinique comprend les données de sécurité de 249 patients pédiatriques qui ont reçu de l'atorvastatine, dont 7 étaient « moins de 6 ans, 14 étaient » de 6 à 9 ans et 228 étaient « entre 10 et 17 ans.
Pathologies nerveuses
Fréquent : Maux de tête
Problèmes gastro-intestinaux
Fréquent : Douleur abdominale
Tests diagnostiques
Fréquent : augmentation des taux d'alanine transférase, augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase.
Sur la base des données disponibles, il est considéré que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants sont comparables à ceux observés chez les adultes. À l'heure actuelle, l'expérience de sécurité à long terme dans la population pédiatrique est limitée.
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés survenant après l'autorisation du médicament est importante car elle permet un suivi continu du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à déclarer tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. » adresse https : //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Surdosage
Il n'y a pas de traitement spécifique disponible pour le surdosage d'ARKAS. Dans ce cas, le patient doit être traité de manière symptomatique et avec des mesures de soutien appropriées. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués et les taux sériques de CK doivent être surveillés. En raison de la forte liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas augmenter de manière significative la clairance de l'atorvastatine.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Substances modifiant les lipides, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Code ATC : C10AA05.
L'atorvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de la HMG-CoA réductase, l'enzyme limitant la vitesse de conversion de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl coenzyme A en acide mévalonique, un précurseur des stérols, dont le cholestérol. Les triglycérides et le cholestérol synthétisés dans le foie sont incorporés dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et libérés dans le plasma pour être distribués aux tissus périphériques. Les lipoprotéines de basse densité (LDL) sont formées à partir de VLDL et sont principalement catabolisées par le récepteur LDL de haute affinité (récepteur LDL).
L'atorvastatine abaisse le cholestérol plasmatique et les concentrations sériques de lipoprotéines, inhibant la HMG-CoA réductase, et par conséquent la biosynthèse du cholestérol hépatique, et augmente le nombre de récepteurs hépatiques LDL présents à la surface cellulaire, avec pour conséquence une augmentation de l'absorption et du catabolisme des LDL.
L'atorvastatine réduit la production de LDL et le nombre de particules LDL. L'atorvastatine provoque une augmentation visible et prolongée de l'activité des récepteurs LDL, ainsi qu'une « modification utile de la qualité des particules LDL circulantes. » L'atorvastatine est efficace. pour abaisser le cholestérol LDL chez les patients avec une hypercholestérolémie familiale homozygote, une population qui ne répond généralement pas aux médicaments hypolipémiants.
Dans une étude dose-réponse, il a été démontré que l'atorvastatine réduisait les concentrations de cholestérol total (30 % - 46 %), de cholestérol LDL (41 % - 61 %), d'apolipoprotéine B (34 % - 50 %) et de triglycérides (14 % - 33 %) provoquant des augmentations simultanément variables du cholestérol HDL et de l'apolipoprotéine A1. Ces résultats ont été montrés chez des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote, de formes non familiales d'hypercholestérolémie et d'hyperlipémie mixte, y compris des patients atteints de diabète sucré non insulino-dépendant.
Il a été démontré que la réduction du cholestérol total, du cholestérol LDL et de l'apolipoprotéine B réduit le risque d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire.
Hypercholestérolémie familiale homozygote
Une étude multicentrique ouverte à usage compassionnel de 8 semaines avec une phase d'extension facultative de durée variable a inclus 335 patients, dont 89 ont été identifiés comme des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote. Le pourcentage moyen de réduction du cholestérol LDL était d'environ 20 % chez ces 89 patients. L'atorvastatine a été administrée à des doses allant jusqu'à 80 mg/jour.
Artériosclérose
Dans l'étude Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study (REVERSAL), l'effet d'un traitement hypolipémiant agressif par atorvastatine 80 mg et d'un traitement standard par pravastatine 40 mg sur l'athérosclérose coronarienne par échographie intravasculaire (IVUS) a été évalué, au cours de angiographie, chez les patients atteints de maladie coronarienne. Dans cet essai clinique contrôlé, multicentrique, randomisé, en double aveugle, une IVUS a été réalisée chez 502 patients au départ et à 18 mois. Aucune progression de l'athérosclérose n'a été observée dans le groupe atorvastatine (n = 253).
Les variations médianes en pourcentage du volume total d'athérome (objectif principal de l'étude) par rapport à l'inclusion étaient de -0,4 % (p = 0,98) pour le groupe atorvastatine et de + 2,7 % (p = 0,001) pour le groupe pravastatine (n = 249). de l'atorvastatine par rapport à la pravastatine était statistiquement significative (p = 0,02). L'effet d'un traitement hypolipémiant agressif sur les paramètres cardiovasculaires (p. ex., besoin de revascularisation, infarctus du myocarde non mortel, décès coronarien) n'a pas été évalué dans cette étude.
Dans le groupe atorvastatine, le cholestérol LDL a diminué à une moyenne de 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) par rapport à une valeur initiale de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) et dans le groupe pravastatine, le cholestérol LDL a diminué à une valeur moyenne de 2,85 mmol/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) à partir d'une ligne de base de 3,89 mmol/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (pPCR égal à 36,4 % dans le groupe atorvastatine par rapport au groupe Réduction de 5,2% observée dans le groupe pravastatine (p
Les résultats de l'étude ont été obtenus avec la dose de 80 mg et ne peuvent donc pas être extrapolés aux doses inférieures.
Les profils d'innocuité et de tolérabilité étaient comparables entre les deux groupes de traitement.
L'effet d'un traitement hypolipémiant agressif sur les principaux paramètres cardiovasculaires n'a pas été évalué dans cette étude.La signification clinique de ces résultats d'imagerie pour la prévention primaire et secondaire des événements cardiovasculaires est donc inconnue.
Syndrome coronarien aigu
Dans l'étude MIRACL, l'atorvastatine 80 mg a été évaluée chez 3 086 patients (atorvastatine n = 1,538 ; placebo n = 1,548) présentant un syndrome coronarien aigu (infarctus du myocarde non Q ou angor instable).Le traitement a été initié pendant la phase aiguë après l'admission à l'hôpital et a duré une période de 16 semaines. Le traitement par atorvastatine 80 mg/jour a augmenté le délai d'apparition du critère d'évaluation principal combiné, défini comme le décès toutes causes confondues, un infarctus du myocarde non mortel, un arrêt cardiaque avec réanimation ou une angine de poitrine avec signes d'ischémie myocardique nécessitant une hospitalisation, indiquant une % de réduction du risque (p = 0,048). Ceci était principalement dû à une réduction de 26 % du risque de réhospitalisation pour angine de poitrine avec signes d'ischémie myocardique (p = 0,018). D'autres critères secondaires n'ont pas atteint individuellement une signification statistique ( dans l'ensemble : Placebo : 22,2 % ; Atorvastatine : 22,4 %).
Le profil de sécurité de l'atorvastatine dans l'étude MIRACL était conforme à celui décrit dans la rubrique 4.8.
Prévention des maladies cardiovasculaires
L'effet de l'atorvastatine sur les maladies coronariennes mortelles et non mortelles a été évalué dans le bras hypolipidémiant de l'étude Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. Les patients étaient hypertendus, âgés de 40 à 79 ans, sans antécédent d'infarctus du myocarde ou de traitement contre l'angine de poitrine et avec un taux de cholestérol total (CT) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl).Tous les patients présentaient au moins 3 du risque prédéfini. facteurs cardiovasculaires : homme, âge = 55 ans, tabagisme, diabète, antécédents de maladie coronarienne chez un parent au premier degré, scanner : HDL > 6, maladie vasculaire périphérique, hypertrophie ventriculaire gauche, antécédents d'événements cérébrovasculaires, modifications spécifiques de l'ECG, protéinurie/albuminurie. Tous les patients inclus n'avaient pas un risque élevé de premier événement cardiovasculaire.
Les patients ont été traités par un traitement antihypertenseur (schéma à base d'amlodipine ou d'aténolol) et d'atorvastatine 10 mg/jour (n = 5 168) ou un placebo (n = 5 137).
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque absolu et relatif est le suivant :
1 Sur la base de la différence de fréquence des événements survenus au cours de la période de suivi médiane de 3,3 ans.
CHD = coronaropathie, IM = infarctus du myocarde.
La mortalité totale et la mortalité cardiovasculaire n'ont pas significativement diminué (185 vs 212 événements, p = 0,17 et 74 vs 82 événements, p = 0,51). Dans les analyses de sous-groupes basées sur le sexe (81 % d'hommes, 19 % de femmes), un effet positif de l'atorvastatine a été trouvé chez les hommes mais n'a pas pu être établi chez les femmes, probablement en raison des faibles taux d'événements dans le sous-groupe de femmes. La mortalité totale et cardiovasculaire était numériquement plus élevée chez les femmes (38 contre 30 et 17 contre 12), mais cela n'était pas statistiquement significatif.
Il y avait une interaction significative du traitement en raison du traitement antihypertenseur au départ. Le critère d'évaluation principal (MC fatale et IM non fatal) a été significativement réduit par l'atorvastatine chez les patients traités par l'amlodipine (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), mais pas chez ceux traités par l'aténolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
L'effet de l'atorvastatine sur les maladies cardiaques mortelles et non mortelles a également été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, l'étude collaborative sur le diabète de l'atorvastatine (CARDS) menée chez des patients âgés de 40 ans atteints de diabète de type 2. 75 ans, sans antécédent de maladie cardiovasculaire et avec LDL-C = 4,14 mmol/l (160 mg/dl) et TG = 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Tous les patients présentaient au moins 1 des facteurs de risque suivants : hypertension, tabagisme continu, rétinopathie, microalbuminurie ou macroalbuminurie. Les patients ont été traités par atorvastatine 10 mg/jour (n = 1 428) ou par placebo (n = 1 410) pendant une période de suivi médiane de 3,9 ans.
L'effet de l'atorvastatine sur la réduction du risque absolu et relatif est le suivant :
1 Sur la base de la différence de fréquence des événements survenus au cours de la période de suivi médiane de 3,9 ans.
AMI = infarctus aigu du myocarde, PAC = pontage aorto-coronarien, coronaropathie = coronaropathie, IM = infarctus du myocarde ; PTCA = angioplastie coronaire transluminale percutanée.
Aucune différence dans l'effet du traitement n'a été observée en fonction du sexe, de l'âge ou du taux de LDL-C de base. Une tendance positive du taux de mortalité a été observée (82 décès dans le groupe placebo vs 61 décès dans le groupe atorvastatine, p = 0,0592).
AVC récurrent
Dans l'étude SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), les effets de l'atorvastatine 80 mg une fois par jour ou du placebo sur l'AVC ont été évalués chez 4 731 patients qui avaient subi un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) au cours des 6 mois précédents et qui avaient pas d'antécédents de maladie cardiaque (CHD). 60% des patients étaient des hommes âgés de 21 à 92 ans (âge moyen 63) avec un LDL de base moyen de 133 mg/dL (3,4 mmol/L). La valeur moyenne du LDL-C était de 73 mg/dL (1,9 mmol/L) pendant le traitement par l'atorvastatine et 129 mg/dL (3,3 mmol/L) pendant le traitement par placebo.
Le suivi médian était de 4,9 ans.
L'atorvastatine à 80 mg a réduit de 15 % le risque du critère d'évaluation principal d'AVC mortel ou non mortel (HR 0,85 ; IC à 95 % : 0,72-1,00 ; p = 0,05 ou 0,84 ; IC à 95 % : 0,71-0,99 ; p = 0,03 après ajustement pour les facteurs de base) par rapport au placebo. La mortalité toutes causes était de 9,1 % (216/2365) pour l'atorvastatine contre 8,9 % (211/2366) pour le placebo.
Une analyse post-hoc a révélé que l'atorvastatine 80 mg réduisait l'incidence des AVC ischémiques (218/2365, 9,2 % versus 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) et augmentait l'incidence des AVC hémorragiques (55/2365, 2,3 % versus 33/2366, 1,4 %, 1,4 %) versus placebo.
Le risque d'AVC hémorragique a été augmenté chez les patients inclus dans l'étude avec un antécédent d'AVC hémorragique (7/45 atorvastatine versus 2/48 placebo ; HR 4,06 ; IC à 95 % : 0,84 - 19,57) et le risque d'AVC ischémique est similaire pour les deux patients. groupes (3/45 atorvastatine versus 2/48 placebo ; HR 1,64 ; IC à 95 % : 0,27 - 9,82).
Le risque d'AVC hémorragique a été augmenté chez les patients inclus dans l'étude et ayant un antécédent d'infarctus lacunaire (20/708 atorvastatine versus 4/701 placebo ; HR 4,99 ; IC à 95 %, 1,71-14,61), mais le risque a également été réduit chez ces patients. d'AVC ischémique (79/708 atorvastatine versus 102/701 placebo ; HR 0,76 ; IC à 95 % : 0,57-1,02). Il est possible que le risque net d'AVC soit plus élevé chez les patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire prenant de l'atorvastatine 80 mg/jour. La mortalité toutes causes était de 15,6% (7/45) dans le groupe atorvastatine contre 10,4% (5/48) dans le groupe atorvastatine. sous-groupe de patients ayant eu un antécédent d'AVC hémorragique.La mortalité toutes causes confondues était de 10,9 % (77/708) pour l'atorvastatine versus 9,1 % (64/701) pour le placebo dans le sous-groupe de patients ayant un antécédent d'infarctus lacunaire.
Population pédiatrique
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans.
Une étude ouverte de 8 semaines a été menée pour évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamie, la sécurité et la tolérabilité de l'atorvastatine chez les enfants et les adolescents présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote génétiquement confirmée et un cholestérol LDL initial de = 4 mmol/L Un total de 39 enfants et adolescents entre les âges de 6 et 17 ont été inscrits. Le groupe A comprenait 15 enfants âgés de 6 à 12 ans et le stade Tanner 1. Le groupe B comprenait 24 enfants âgés de 10 à 17 ans et le stade Tanner = 2.
La dose initiale d'atorvastatine était d'un comprimé à croquer à 5 mg par jour dans le groupe A et d'un comprimé à 10 mg par jour dans le groupe B. Si un sujet n'a pas atteint le taux de cholestérol LDL cible
Les valeurs moyennes du cholestérol LDL, du cholestérol total, du cholestérol VLDL et de l'apolipoprotéine B ont été réduites à la 2ème semaine chez tous les sujets. Chez les sujets chez qui la dose a été doublée, des réductions supplémentaires ont été observées dès le début de la 2ème semaine, première évaluation après augmentation de dose. Le pourcentage moyen de réduction des paramètres lipidiques était similaire pour les deux groupes, que les sujets soient restés à la dose initiale ou aient doublé la dose initiale. À la semaine 8, la variation en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour le LDL et le cholestérol total était en moyenne de 40 % et 30 %, respectivement, sur toute la plage d'exposition au médicament.
Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans.
Dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo suivie d'une phase ouverte, 187 garçons et filles (phase post-ménarche), âgés de 10 à 17 ans (âge moyen 14,1 ans) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HF) ou d'hypercholestérolémie sévère ont été randomisés pour recevoir un traitement par atorvastatine (n = 140) ou un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, puis tous traités par atorvastatine pendant 26 semaines. La posologie d'atorvastatine (une fois par jour) était de 10 mg pendant les 4 premières semaines puis augmentée progressivement jusqu'à 20 mg si le taux de cholestérol LDL était > 3,36 mmol/L. L'atorvastatine a significativement réduit les taux plasmatiques de cholestérol total, de cholestérol LDL, de triglycérides et d'apolipoprotéine B au cours de la phase en double aveugle de 26 semaines. comparé aux 5,91 mmol/l (intervalle : 3,93-9,96 mmol/l) obtenus dans le groupe placebo dans la phase en double aveugle de 26 semaines.
Une autre étude pédiatrique avec l'atorvastatine versus le colestipol chez des patients atteints d'hypercholestérolémie âgés de 10 à 18 ans a montré que l'atorvastatine (N = 25) provoquait une réduction significative du cholestérol LDL à la semaine 26 (p
Une étude d'usage compassionnel chez des patients présentant une hypercholestérolémie sévère (y compris une hypercholestérolémie homozygote) a inclus 46 patients traités par l'atorvastatine titrée en fonction de la réponse au traitement (certains sujets ont été traités par 80 mg d'atorvastatine par jour). L'étude a duré 3 ans : le cholestérol LDL a été réduit de 36 %.
L'efficacité à long terme du traitement pédiatrique par l'atorvastatine dans la réduction de la morbidité et de la mortalité chez l'adulte n'a pas été établie.
L'Agence européenne des médicaments a dérogé à l'obligation de soumettre les résultats des études avec l'atorvastatine chez les enfants âgés de 0 ans et le traitement de l'hypercholestérolémie hétérozygote et chez les enfants âgés de 0 à
05.2 "Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
L'atorvastatine est rapidement absorbée après administration orale ; les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures.
Le degré d'absorption augmente proportionnellement à la dose d'atorvastatine. Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés est de 95 à 99 % par rapport à la solution orale d'atorvastatine. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % et la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est d'environ 30 %. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance pré-systémique dans la muqueuse gastro-intestinale et/ou au métabolisme hépatique de premier passage.
Distribution
Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 L. L'atorvastatine est liée à 98 % ou plus aux protéines plasmatiques.
Biotransformation
L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4 en dérivés ortho- et para-hydroxylés et divers produits de bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont également métabolisés par glucuronication. Inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par l'ortho- et para - les métabolites hydroxylés sont équivalents à ceux de l'atorvastatine Environ 70 % de l'activité inhibitrice circulante de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.
Excrétion
L'atorvastatine est éliminée principalement dans la bile après métabolisme hépatique et/ou extrahépatique. Cependant, le médicament ne semble pas subir de recirculation entérohépatique significative. Chez l'homme, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures. La demi-vie de L'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.
Populations particulières
Patients âgés: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs chez les personnes âgées en bonne santé sont plus élevées que celles chez l'adulte jeune, tandis que les effets sur les lipides sont comparables à ceux observés chez les populations de patients plus jeunes.
Pédiatrie: Dans une étude ouverte de 8 semaines, patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans, stade Tanner 1 (N = 15) et stade Tanner ≥2 (N = 24), avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote et cholestérol LDL initial ≥ 4 mmol / L ont été traités une fois par jour avec des comprimés à croquer à 5 mg ou 10 mg d'atorvastatine ou des comprimés pelliculés à 10 mg ou 20 mg d'atorvastatine, respectivement. Le poids corporel était la seule covariante significative dans le modèle pharmacocinétique de population de l'atorvastatine.La clairance orale apparente de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques était similaire à celle observée chez les adultes en utilisant des équations allométriques basées sur le poids corporel.Des réductions significatives du cholestérol LDL et du cholestérol total ont été observées dans l'éventail des doses d'exposition à l'atorvastatine et à l'o-hydroxyiatorvastatine.
Sexe: Les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs chez les femmes diffèrent de celles chez les hommes (femmes : Cmax environ 20 % supérieure et ASC inférieure d'environ 10 %. Ces différences n'étaient pas cliniquement significatives et n'ont entraîné aucune différence cliniquement significative des effets sur les lipides. entre hommes et femmes.
Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'affecte pas la concentration plasmatique ni les effets hypolipémiants de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs.
Insuffisance hépatique: Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont nettement augmentées (environ 16 fois la Cmax et environ 11 fois l'ASC) chez les patients atteints d'une maladie hépatique alcoolique chronique (Child-Pugh B).
Polymorphisme de SLCO1B1. La captation hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, y compris l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Le polymorphisme du gène codant pour l'OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une augmentation 2,4 fois plus importante de l'exposition à l'atorvastatine (AUC) que chez les individus sans ce variant de génotype (c.521TT). de l'atorvastatine est possible. Les conséquences possibles sur l'efficacité sont inconnues.
05.3 Données de sécurité précliniques
L'atorvastatine n'a pas révélé de potentiel mutagène et clastogène dans une série de 4 tests in vitro et un test in vivo. L'atorvastatine n'était pas cancérigène chez le rat ; l'administration de doses élevées chez la souris (avec une ASC 0-24h 6 à 11 fois supérieure à celle obtenue chez l'homme à la dose maximale recommandée) a toutefois entraîné l'apparition d'adénomes hépatocellulaires. chez les mâles et carcinomes hépatocellulaires chez la femme.
Des études expérimentales sur des animaux ont prouvé que les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase peuvent affecter le développement des embryons ou des fœtus. L'atorvastatine n'a montré aucun effet sur la fertilité chez le rat, le lapin et le chien et n'a montré aucun effet tératogène. Cependant, une toxicité fœtale a été observée chez le rat et le lapin après administration de doses toxiques pour la mère. Le développement des petits de rat a été retardé et la survie postnatale a été réduite après une exposition à de fortes doses d'atorvastatine. Des preuves de transfert placentaire ont été trouvées chez le rat.
Chez le rat, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont similaires à celles trouvées dans le lait maternel. On ne sait pas si l'atorvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
Noyau de la tablette:
Mannitol
La cellulose microcristalline
Crospovidone
Carbonate de sodium anhydre
Povidone K30
Méthionine
Stéarate de magnésium
enrobage:
Hypromellose 6cP
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol 6000
06.2 Incompatibilité
Non pertinent.
06.3 Durée de validité
2 ans.
06.4 Précautions particulières de conservation
Flacon plastique : Ne pas conserver à plus de 25°C.
Al/Al blisters : Ne pas conserver au dessus de 30°C.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Plaquettes al/Al ou flacons en plastique HDPE et un bouchon rond en plastique blanc LDPE avec ouverture détachable et bague d'étanchéité et récipient en plastique HDPE rempli de gel de silice comme déshydratant, contenant :
Plaquettes thermoformées de 7 ou 10 comprimés : 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Bouteilles:
10 mg : 10, 28, 30, 100, 200 comprimés
20 mg : 7, 10, 14, 28, 30, 100 comprimés
40 mg : 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 comprimés
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Pas de précautions particulières.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
CRINOS S.p.A., Via Pavie, 6 - 20136 Milan
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 7 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 10 comprimés blister Al/Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 14 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 30 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 50 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 56 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 84 comprimés blister Al/Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 100 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 112 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 126 comprimés plaquette Al/Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 140 cpr Al/Al blister AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 168 cpr blister Al/Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 500 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 10 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 30 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 100 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg comprimés pelliculés, 200 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 7 comprimés blister Al/Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 10 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 14 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 30 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 50 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 56 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 84 comprimés blister Al/Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 100 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 112 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 126 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 140 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 168 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 500 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 7 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 10 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 14 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 30 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg comprimés pelliculés, 100 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 7 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 10 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 14 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 30 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 50 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 56 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 84 comprimés plaquette Al/Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 100 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 112 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 126 comprimés Al/Al plaquettes AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 140 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 168 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 500 comprimés Al/Al blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 10 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 14 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 28 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 30 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 50 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 56 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg comprimés pelliculés, 100 comprimés Flacon HDPE AIC n. 041460609
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
22 mars 2012
