Ingrédients actifs : Doxorubicine
Caelyx 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion
Indications Pourquoi Caelyx est-il utilisé ? Pourquoi est-ce?
Caelyx est un agent anticancéreux.
Caelyx est utilisé pour traiter le cancer du sein chez les patientes à risque de problèmes cardiaques. Caelyx est également utilisé pour traiter le cancer de l'ovaire. Il est utilisé pour tuer les cellules cancéreuses, réduire la taille de la tumeur, retarder la croissance tumorale et prolonger sa survie.
Caelyx est également utilisé en association avec un autre médicament, le bortézomib, pour traiter le myélome multiple, un cancer du sang, chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur.
Caelyx est également utilisé pour améliorer le sarcome de Kaposi, notamment en aplatissant, en pâlissant et même en réduisant la taille de la tumeur. D'autres symptômes du sarcome de Kaposi, tels que l'enflure autour de la tumeur, peuvent également s'améliorer ou disparaître.
Caelyx contient une substance capable d'interagir avec les cellules afin de tuer sélectivement les cellules cancéreuses. Le chlorhydrate de doxorubicine contenu dans Caelyx est enfermé dans de très petites sphères, appelées liposomes pégylés, qui facilitent le transport du médicament du sang vers le tissu tumoral, évitant sa dispersion dans les tissus sains.
Contre-indications Quand Caelyx ne doit pas être utilisé
Ne prenez pas Caelyx
- si vous êtes allergique au chlorhydrate de doxorubicine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).
Précautions d'emploi Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Caelyx
Informez votre médecin des conditions suivantes :
- si vous êtes traité pour des problèmes cardiaques ou hépatiques ;
- si vous êtes diabétique, car Caelyx contient du sucre et votre traitement antidiabétique devra peut-être être adapté en conséquence ;
- si vous avez le sarcome de Kaposi et que votre rate a été prélevée ;
- si vous remarquez des ulcères, une décoloration ou tout inconfort dans votre bouche.
Enfants et adolescents
Caelyx ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car on ne sait pas comment le médicament les affecte.
Interactions Quels médicaments ou aliments peuvent modifier l'effet de Caelyx
Informez votre médecin ou votre pharmacien
- si vous prenez ou avez pris récemment d'autres médicaments, y compris ceux obtenus sans ordonnance,
- sur tous les traitements pour le cancer qu'il suit ou a suivi dans le passé, car "une attention particulière est requise pour les traitements qui réduisent le nombre de globules blancs, car cela peut conduire à une" réduction supplémentaire du nombre de globules sanguins blancs. Si vous n'êtes pas sûr des traitements que vous avez reçus ou des maladies que vous avez eues, veuillez en parler à votre médecin.
Avertissements Il est important de savoir que :
La grossesse et l'allaitement
Demandez conseil à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre tout médicament.
Étant donné que le principe actif de Caelyx, le chlorhydrate de doxorubicine, peut entraîner des modifications chez le fœtus, il est important que vous informiez votre médecin si vous pensez être enceinte. Les femmes doivent éviter de tomber enceintes si elles ou leur partenaire sont traités par Caelyx, et pendant six mois après l'arrêt du traitement.
Le chlorhydrate de doxorubicine pouvant être nocif pour les nourrissons, les femmes doivent arrêter d'allaiter avant de commencer un traitement par Caelyx. Les experts recommandent aux femmes infectées par le VIH de ne jamais allaiter leurs enfants pour éviter toute transmission du VIH.
Conduire et utiliser des machines
Ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines si vous vous sentez fatigué ou somnolent après un traitement par Caelyx.
Dose, mode et heure d'administration Comment utiliser Caelyx : Posologie
Caelyx est une formulation unique. Il ne doit pas être utilisé de manière interchangeable avec d'autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
Combien de Caelyx est donné
Si vous êtes traité pour un cancer du sein ou de l'ovaire, Caelyx vous sera administré à une dose de 50 mg par mètre carré de surface corporelle (en fonction de votre taille et de votre poids corporel). La dose est répétée toutes les 4 semaines jusqu'à ce que la maladie progresse et que vous puissiez tolérer le traitement.
Si vous êtes traité pour un myélome multiple et avez déjà reçu au moins un traitement antérieur, Caelyx vous sera administré à la dose de 30 mg par mètre carré de surface corporelle (en fonction de votre taille et de votre poids) par voie intraveineuse. 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib au jour 4 du régime de traitement par bortézomib de 3 semaines. La dose sera répétée jusqu'à ce que vous répondiez de manière satisfaisante et que vous tolériez le traitement.
Si vous êtes traité pour le sarcome de Kaposi, Caelyx vous sera administré à une dose de 20 mg par mètre carré de surface corporelle (en fonction de votre taille et de votre poids). La dose est répétée toutes les 2 ou 3 semaines pendant 2 ou 3 mois ; par la suite, il sera répété lorsqu'il sera nécessaire de maintenir une amélioration de son état.
Comment Caelyx est administré
Caelyx vous sera administré par votre médecin sous forme de goutte (perfusion) dans une veine. Selon la dose et l'indication, celle-ci durera de 30 minutes à plus d'une heure (soit 90 minutes).
Surdosage Que faire si vous avez pris trop de Caelyx
Un surdosage aigu aggrave les effets secondaires tels que des plaies dans la bouche ou une baisse des globules blancs et des plaquettes sanguines. Le traitement consistera en l'administration d'antibiotiques, la transfusion de plaquettes, l'utilisation de facteurs stimulant la production de globules blancs et le traitement symptomatique des plaies buccales.
Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de Caelyx, demandez plus d'informations à votre médecin ou votre pharmacien.
Effets secondaires Quels sont les effets secondaires de Caelyx
Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, bien que tout le monde n'y soit pas sujet.
Les réactions suivantes peuvent survenir pendant la perfusion de Caelyx : rougeur du visage, essoufflement, maux de tête, frissons, maux de dos, sensation d'oppression dans la poitrine et/ou la gorge, mal de gorge, tension artérielle élevée ou basse, augmentation du rythme cardiaque maladie cardiaque, gonflement des visage, fièvre, étourdissements, nausées, troubles digestifs, démangeaisons, rougeur soudaine de la peau et transpiration. Dans de très rares cas, des convulsions sont survenues. Une douleur piquante ou un gonflement au site d'injection peut également survenir. dose de Caelyx, informez immédiatement votre médecin.
Contactez immédiatement votre médecin si :
- des rougeurs douloureuses se développent sur les mains et les pieds,
- développer une sensation douloureuse sur la peau et/ou des cloques sur le corps ou dans la bouche,
- avez des problèmes cardiaques,
- a des plaies dans la bouche,
- avoir une élévation de la température ou d'autres signes d'infection,
- vous avez « un essoufflement soudain ou une douleur thoracique aiguë qui peut être aggravée par une respiration profonde ou une toux »,
- vous avez un gonflement, une chaleur ou une sensibilité des tissus mous dans vos jambes, parfois avec une douleur qui s'aggrave si vous vous tenez debout ou marchez.
Autres effets secondaires
Dans la période entre les perfusions, les effets suivants peuvent survenir :
Très fréquent (peut affecter plus de 1 patient sur 10) :
- rougeur, gonflement et plaies sur la paume des mains et la plante des pieds. Ces effets ont été observés fréquemment et sont parfois graves. Dans les cas graves, ces effets peuvent interférer avec certaines activités quotidiennes et peuvent durer jusqu'à 4 semaines ou plus avant de disparaître complètement. Le médecin peut, à sa discrétion, retarder la mise en route et/ou réduire la dose du traitement ultérieur (voir Techniques de prévention et de traitement du syndrome main-pied ci-dessous) ;
- douleur ou plaies dans la bouche ou la gorge, nausées, vomissements, diarrhée, constipation, perte d'appétit, perte de poids ;
- diminution du nombre de globules blancs, ce qui peut augmenter le risque d'infections. L'anémie (diminution du nombre de globules rouges) peut entraîner une sensation de fatigue et la diminution du nombre de plaquettes sanguines peut augmenter le risque de saignement. Dans de rares cas, un faible nombre de globules blancs peut entraîner des infections graves. En raison des modifications possibles de cellules sanguines, une surveillance sanguine régulière est requise Dans une étude clinique menée chez des patients atteints de SK-SIDA comparant Caelyx à un autre traitement (bléomycine / vincristine), il a été constaté qu'il peut y avoir un risque accru de certaines infections avec Caelyx. par rapport à l'expérience chez les patientes atteintes du SK-SIDA, lorsque Caelyx a été comparé au traitement standard du cancer de l'ovaire avancé (topotécan), le risque d'infections était considérablement plus faible dans le groupe de patientes traité par Caelyx. Le risque de faible numération globulaire et d'infections était également faible dans les études sur le cancer du sein. Certains de ces effets peuvent être liés à la maladie et non à Caelyx ;
- sensation générale de fatigue, de faiblesse, sensation de fourmillement ou de douleur dans les mains et les pieds;
- perte de cheveux.
Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10) :
- Douleur d'estomac;
- muguet buccal (infection fongique de la bouche), plaies dans le nez, saignements de nez, boutons de fièvre et inflammation de la langue ;
- les valeurs des tests de la fonction hépatique peuvent augmenter ou diminuer pendant le traitement par Caelyx ;
- somnolence, vertiges, évanouissement, douleur osseuse, douleur thoracique, tension musculaire anormale, douleur musculaire, crampes ou gonflement des membres inférieurs, gonflement général, inflammation de la rétine (la membrane de l'œil stimulée par la lumière), augmentation du larmoiement, vision trouble , sensation de fourmillements ou de douleurs dans les mains et les pieds ;
- inflammation des follicules pileux, desquamation de la peau, inflammation ou éruption cutanée, pigmentation anormale (décoloration) de la peau et problèmes d'ongles ;
- problèmes cardiaques, par ex. rythme cardiaque irrégulier, vaisseaux sanguins dilatés;
- fièvre, élévation de la température ou autres signes d'infection pouvant être liés à la maladie ;
- des problèmes respiratoires, c'est-à-dire des difficultés à respirer ou à tousser qui peuvent être liés à des infections contractées à la suite de la maladie ;
- manque d'eau dans le corps (déshydratation), perte de poids importante et fonte musculaire, faibles taux de calcium, de magnésium, de potassium ou de sodium dans le sang, taux élevés de potassium dans le sang ;
- inflammation de l'œsophage (œsophagite), inflammation de la muqueuse de l'estomac, difficulté à avaler, sécheresse de la bouche, flatulences, inflammation des gencives (gingivite), modifications du sens du goût ;
- inflammation du vagin;
- douleur en urinant;
- si vous avez déjà développé des réactions cutanées, c'est-à-dire des douleurs, des rougeurs et une sécheresse de la peau pendant la radiothérapie, celles-ci peuvent encore survenir pendant le traitement par Caelyx ;
- des douleurs articulaires, une sensation réduite ou anormale à la stimulation, une inflammation de la cornée, des yeux rouges, des rougeurs du scrotum peuvent survenir avec l'association de Caelyx et du bortézomib. Lorsque Caelyx est utilisé seul, certains de ces effets sont moins tous.
Peu fréquent (affecte jusqu'à 1 patient sur 100)
- confusion;
- inflammation des veines et formation de caillots sanguins dans les veines qui peuvent bloquer le flux sanguin vers les poumons et provoquer des difficultés respiratoires, des douleurs thoraciques et des palpitations.
Très rare (affecte jusqu'à 1 patient sur 10 000)
- réaction cutanée sévère telle qu'une desquamation généralisée de la peau, des cloques et une érosion (ulcères) des muqueuses (syndrome de Stevens-Johnson / nécrolyse épidermique toxique);
- Un cancer de la bouche peut survenir si Caelyx est pris pendant une longue période (plus d'un an).
Déclaration des effets secondaires
Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère. Cela inclut tout effet indésirable éventuel non mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration figurant à l'annexe V. En déclarant les effets indésirables, vous pouvez aider fournir plus d'informations sur la sécurité de ce médicament.
Les techniques pour prévenir et traiter le syndrome des mains et des pieds comprennent :
- dans la mesure du possible, plongez vos mains et/ou vos pieds dans une bassine d'eau froide (par exemple en regardant la télévision, en lisant ou en écoutant la radio) ;
- gardez vos mains et vos pieds découverts (pas de gants, chaussettes, etc.)
- rester dans des endroits frais;
- prendre des bains froids pendant les périodes chaudes;
- évitez les exercices vigoureux qui peuvent causer un traumatisme au pied (par exemple, le jogging);
- éviter l'exposition de la peau à de l'eau très chaude (par exemple hydromassage, sauna) ;
- évitez les chaussures serrées ou à talons hauts.
Pyridoxine (Vitamine B6) :
- la vitamine B6 peut être achetée sans ordonnance;
- prendre 50-150 mg par jour dès les premiers signes de rougeurs ou de picotements.
Expiration et conservation
Tenir Caelyx hors de la vue et de la portée des enfants.
A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler.
Après dilution :
- La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à des températures comprises entre 2°C et 8°C.
- D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas de non utilisation immédiate, les durées et modalités de conservation de la solution diluée avant son utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures lorsqu'elles sont conservées à des températures comprises entre 2°C et 8°C. Les flacons partiellement utilisés doivent être supprimés.
N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte.
N'utilisez pas ce médicament si vous remarquez un précipité ou d'autres types de particules.
Ne jetez aucun médicament au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères.Demandez à votre pharmacien comment jeter les médicaments que vous n'utilisez plus.Cela contribuera à protéger l'environnement.
Les autres informations
Ce que contient Caelyx
- L'ingrédient actif est le chlorhydrate de doxorubicine. Un ml de Caelyx contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine dans une formulation de liposomes pégylés.
- Les autres composants sont : - (2- [1,2-distéaroyl-sn-glycérophosphoxy] éthylcarbamoyl) - oméga - méthoxy poly (oxyéthylène) -40 sel de sodium (MPEG-DSPE), phosphatidylcholine de soja entièrement hydrogénée (HSPC), cholestérol, sulfate d'ammonium, saccharose, histidine, eau pour préparations injectables, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium.
Caelyx 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion : flacons capables de délivrer un volume de 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).
A quoi ressemble Caelyx et contenu de l'emballage extérieur
La solution pour perfusion est stérile, translucide et rouge. Caelyx est disponible en ampoules de verre en conditionnement individuel ou contenant 10 flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
Les informations suivantes sont destinées uniquement aux professionnels de la santé et de la santé :
La solution de Caelyx doit être manipulée avec précaution. L'utilisation de gants est requise. Si Caelyx entre en contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Caelyx doit être manipulé et éliminé conformément aux précautions indiquées pour les autres médicaments anticancéreux.
Déterminer la dose de Caelyx à administrer (en fonction de la dose recommandée et de la surface corporelle du patient). Prélever le volume correct de Caelyx à l'aide d'une seringue stérile. Il est nécessaire d'opérer dans des conditions strictement aseptiques, car Caelyx ne contient pas de conservateurs ni d'agents bactériostatiques. Avant administration, la dose correcte de Caelyx doit être diluée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour perfusion intraveineuse. Pour les doses < 90 mg diluer Caelyx dans 250 ml et pour les doses ? 90 mg diluer Caelyx dans 500 ml.
Per ridurre il rischio di reazioni all"infusione, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/min. Se non si osserva alcuna reazione all"infusione, le successive infusioni di Caelyx possono essere somministrate in un periodo di 60 minutes.
Dans le programme d'essais cliniques sur le cancer du sein, une modification de la perfusion a été autorisée chez les patientes ayant présenté une réaction suite à l'administration telle que la suivante : 5 % de la dose totale a été administrée lentement au cours des 15 premières minutes. tolérée sans réaction, la perfusion le débit a été doublé pendant les 15 minutes suivantes. Si tolérée, la perfusion a été complétée au cours de l'heure suivante pour une durée totale d'injection de 90 minutes.
Si le patient présente des symptômes précoces ou des signes de réaction à la perfusion, interrompre immédiatement la perfusion, administrer des prémédications appropriées (antihistaminiques et/ou corticoïdes à courte durée d'action) et reprendre la perfusion à un débit plus lent.
L'utilisation de diluants autres qu'une solution de glucose à 5% (50 mg/ml) pour perfusion intraveineuse ou la présence de tout agent bactériostatique, tel que l'alcool benzylique, peut provoquer une précipitation de Caelyx.
Il est recommandé de raccorder la tubulure de perfusion contenant Caelyx à l'entrée latérale d'une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/mL). La perfusion peut être administrée par une veine périphérique. Ne pas utiliser avec des filtres en ligne.
Notice d'emballage source : AIFA (Agence italienne des médicaments). Contenu publié en janvier 2016. Les informations présentes peuvent ne pas être à jour.
Pour avoir accès à la version la plus à jour, il est conseillé d'accéder au site Internet de l'AIFA (Agence Italienne du Médicament). Avis de non-responsabilité et informations utiles.
01.0 DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
CAELYX 2 MG/ML CONCENTRÉ POUR SOLUTION POUR PERFUSION
02.0 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml de Caelyx contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine dans une formulation de liposomes pégylés.
Caelyx consiste en une formulation liposomale dans laquelle le chlorhydrate de doxorubicine est encapsulé dans des liposomes à la surface desquels le méthoxy polyéthylène glycol (MPEG) est lié. Ce processus, connu sous le nom de pégylation, empêche les liposomes d'être reconnus par le système mononucléaire phagocytaire (MPS), augmentant ainsi leur temps de circulation dans le sang.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
03.0 FORME PHARMACEUTIQUE
Solution à diluer pour perfusion
La suspension est stérile, translucide et rouge.
04.0 INFORMATIONS CLINIQUES
04.1 Indications thérapeutiques
Caelyx est indiqué :
- En monothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique, où il existe un risque cardiaque accru.
- Pour le traitement du cancer de l'ovaire avancé chez les femmes qui ont échoué à la chimiothérapie de première intention à base de platine.
- En association avec le bortézomib dans le traitement du myélome multiple évolutif chez les patients ayant déjà reçu au moins un traitement et ayant déjà subi ou non une greffe de moelle osseuse.
- Pour le traitement du sarcome de Kaposi lié au SIDA (SK-SIDA), chez les patients ayant un faible nombre de CD4 (lymphocytes CD4 3) et une maladie mucocutanée ou viscérale diffuse.
Caelyx peut être utilisé comme chimiothérapie systémique de première ou de deuxième intention chez les patients atteints de SK-SIDA à un stade avancé ou chez les patients intolérants à un précédent traitement par chimiothérapie systémique d'association avec au moins deux des substances suivantes : un alcaloïde vinca, la bléomycine et la doxorubicine standard ( ou une "autre anthracycline).
04.2 Posologie et mode d'administration
Caelyx ne doit être administré que sous la surveillance d'un oncologue spécialisé dans l'administration d'agents cytotoxiques.
Caelyx possède des propriétés pharmacocinétiques uniques ; par conséquent, il ne doit pas être utilisé de manière interchangeable avec d'autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
Cancer du sein / Cancer de l'ovaire :
Caelyx doit être administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m2 une fois toutes les 4 semaines jusqu'à progression de la maladie et jusqu'à ce que le patient soit capable de tolérer le traitement.
Le myélome multiple : Caelyx est administré à la dose de 30 mg/m2 le jour 4 du schéma thérapeutique de bortézomib de 3 semaines, en perfusion intraveineuse d'une heure immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le schéma thérapeutique de bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m2 les jours 1, 4, 8 et 11 toutes les 3 semaines. Le traitement doit être répété tant que le patient démontre une réponse satisfaisante et est capable de tolérer le traitement. La dose du jour 4 des deux médicaments peut être retardée jusqu'à 48 heures si cela est médicalement nécessaire .Les doses de bortézomib doivent être séparées d'au moins 72 heures.
Pour les doses intraveineuses.
Pour les doses ≥ 90 mg : diluer Caelyx dans 500 ml de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour perfusion intraveineuse.
Pour minimiser le risque de réactions liées à la perfusion, la dose initiale doit être administrée à un débit ne dépassant pas 1 mg/minute. Si aucune réaction n'est observée, les perfusions suivantes de Caelyx peuvent être administrées en 60 minutes.
Chez les patients qui ont eu une réaction après l'administration, une modification de la perfusion a été autorisée, comme suit :
5% de la dose totale doit être administrée lentement au cours des 15 premières minutes. S'il est toléré sans réaction, le débit de perfusion peut être doublé pendant les 15 minutes suivantes. Si elle est tolérée, la perfusion peut être complétée au cours de l'heure suivante pour une durée totale d'injection de 90 minutes.
Sarcome de Kaposi lié au SIDA :
Caelyx est administré par voie intraveineuse à des doses de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines. Eviter les intervalles de moins de 10 jours, car une accumulation du produit et une augmentation de la toxicité ne peuvent être exclues. Pour obtenir une réponse thérapeutique, il est recommandé de traiter les patients pendant une période de deux à trois mois. Poursuivre le traitement au besoin pour maintenir la réponse thérapeutique.
La dose de Caelyx est diluée dans 250 ml de solution de glucose à 5% (50 mg/ml) pour perfusion intraveineuse et administrée par perfusion intraveineuse en 30 minutes.
Pour tous les patients :
Si le patient présente des signes ou symptômes précoces d'une réaction à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8), arrêtez immédiatement la perfusion, administrez des prémédications appropriées (antihistaminiques et/ou corticoïdes à courte durée d'action) et reprenez la perfusion plus tard à une vitesse plus lente.
Ne pas administrer Caelyx en bolus ou en solution non diluée. Il est recommandé que la ligne de perfusion contenant Caelyx soit connectée à l'entrée latérale d'une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour diluer davantage la solution et minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut être administrée via une veine périphérique.Ne pas utiliser avec des filtres en ligne.Caelyx ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Pour la prise en charge d'événements indésirables tels que l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), la stomatite ou la toxicité hématologique, la dose peut être réduite ou l'administration reportée. Les directives pour l'ajustement de la dose de Caelyx suite à ces événements indésirables sont fournies dans les tableaux ci-dessous.La classification de la toxicité dans ces tableaux est basée sur les critères communs de toxicité du National Cancer Institute (NCI-CTC).
Les tableaux de l'EPP (Tableau 1) et de la stomatite (Tableau 2) donnent le schéma suivi pour l'ajustement posologique lors des essais cliniques dans le traitement du cancer du sein ou de l'ovaire (modification de la cure recommandée de 4 semaines) : si ces toxicités surviennent chez les patientes avec le KS-AIDS, le traitement recommandé de 2-3 semaines peut être modifié de la même manière.
Le tableau de toxicité hématologique (tableau 3) présente le schéma suivi pour la modification de dose au cours des études cliniques menées uniquement chez des patientes atteintes d'un cancer du sein ou de l'ovaire. Pour l'ajustement de la dose chez les patients atteints de SK-SIDA, voir rubrique 4.8.
Directives d'ajustement posologique de Caelyx
Pour les patients atteints de myélome multiple traités par Caelyx en association avec le bortézomib qui développent une EPP ou une stomatite, la dose de Caelyx doit être ajustée comme décrit dans les tableaux 1 et 2 ci-dessus. Le tableau 4 ci-dessous présente le schéma suivi pour les autres ajustements posologiques au cours de l'essai clinique dans le traitement des patients atteints de myélome multiple qui ont reçu Caelyx et le bortézomib en association. Pour plus d'informations sur la posologie du bortézomib et les ajustements posologiques, voir également le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du bortézomib.
* pour plus d'informations sur la posologie du bortézomib et les ajustements posologiques, voir le RCP du bortézomib
Patients souffrant d'insuffisance hépatique : la pharmacocinétique de Caelyx, déterminée chez un petit nombre de patients avec des taux de bilirubine totale élevés, ne diffère pas de celle des patients avec une bilirubine totale normale ; cependant, jusqu'à ce que plus d'informations soient disponibles, la posologie de Caelyx chez les patientes présentant une insuffisance hépatique doit être réduite sur la base de l'expérience des essais cliniques dans le cancer du sein et de l'ovaire, comme suit : au début du traitement, si la bilirubine est comprise entre 1,2 et 3,0 mg/dl , la première dose est réduite de 25 %. Si la bilirubine est > 3,0 mg/dL, la première dose est réduite de 50 %. Si le patient tolère la première dose sans augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, la dose du deuxième cycle peut être augmentée au niveau suivant, c'est-à-dire que si la première dose a été réduite de 25 %, amener la dose complète à la dose maximale. second cycle; si la première dose a été réduite de 50 %, augmenter à 75 % de la dose complète au deuxième cycle. Si tolérée, la posologie peut être augmentée jusqu'à la pleine posologie lors des cycles suivants. Caelyx peut être administré aux patients présentant des métastases hépatiques et des augmentations concomitantes de la bilirubine et des enzymes hépatiques jusqu'à 4 fois la limite supérieure de la plage normale.Avant l'administration de Caelyx, évaluer la fonction hépatique avec des tests de laboratoire cliniques conventionnels tels que ALT / AST, alcalin phosphatase et bilirubine.
Patients insuffisants rénaux : La doxorubicine étant métabolisée par le foie et excrétée dans la bile, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Les données pharmacocinétiques de population (dans une plage testée de clairance de la créatinine de 30 à 156 ml/min) démontrent que l'élimination de Caelyx n'est pas affectée par la fonction rénale. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.
Patients atteints de SK-SIDA splénectomisés : En l'absence d'expérience sur l'utilisation de Caelyx chez les patients subissant une splénectomie, son utilisation n'est pas recommandée.
Patients pédiatriques : L'expérience chez l'enfant est limitée.Caelyx n'est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans.
Patients âgés : Une analyse de population montre que l'âge dans la fourchette testée (21-75 ans) ne modifie pas significativement la pharmacocinétique de Caelyx.
04.3 Contre-indications
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Caelyx ne doit pas être utilisé pour le traitement du SK-SIDA qui peut être traité efficacement par un traitement local ou par l'alpha-interféron systémique.
04.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi appropriées
Toxicité cardiaque : Il est recommandé que tous les patients traités par Caelyx soient systématiquement soumis à des électrocardiogrammes (ECG) fréquents. Les modifications transitoires du tracé ECG telles que l'aplatissement de l'onde T, le sous-nivellement du segment ST et les arythmies bénignes ne sont pas considérées comme des signaux contraignants pour l'arrêt du traitement par Caelyx.Cependant, la réduction du complexe QRS est considérée comme le signe le plus indicatif d'une maladie cardiaque. cette altération se produit, le test décisif de toxicité myocardique aux anthracyclines, c'est-à-dire la biopsie endomyocardique, doit être envisagé.
Des méthodes plus spécifiques de l'électrocardiogramme pour l'évaluation et le contrôle de la fonction cardiaque sont la mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche au moyen d'une échocardiographie ou, de préférence, au moyen d'une artériographie multiport (MUGA).Ces méthodes doivent être appliquées systématiquement avant au début du traitement par Caelyx et doit être répété périodiquement pendant le traitement. L'évaluation de la fonction ventriculaire gauche est considérée comme essentielle avant toute administration supplémentaire de Caelyx dépassant une dose cumulée autorisée d'anthracycline sur la durée de vie de 450 mg/m2.
Les tests et méthodes d'évaluation décrits ci-dessus concernant la surveillance cardiaque pendant le traitement aux anthracyclines doivent être utilisés dans l'ordre suivant : surveillance ECG, mesure de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, biopsie endomyocardique. Si un résultat de test indique une lésion possible associée au traitement par Caelyx, l'avantage de continuer le traitement doit être soigneusement mis en balance avec le risque de lésion myocardique.
Traiter les patients atteints d'une maladie cardiaque qui ont besoin d'un traitement par Caelyx uniquement lorsque le bénéfice l'emporte sur le risque.
Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et traités par Caelyx.
Chaque fois qu'une cardiomyopathie est suspectée, c'est-à-dire lorsque la fraction d'éjection ventriculaire gauche a sensiblement diminué par rapport aux valeurs pré-traitement et/ou que la fraction d'éjection ventriculaire gauche est inférieure à la valeur pertinente d'un point de vue pronostique (ex.
L'insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut survenir brutalement, voire plusieurs semaines après l'arrêt du traitement, sans être précédée d'altérations de l'électrocardiogramme.
Des précautions doivent être prises chez les patients traités par d'autres anthracyclines. La dose totale de chlorhydrate de doxorubicine doit également tenir compte de tout traitement antérieur (ou concomitant) avec des composés cardiotoxiques tels que d'autres anthracyclines/anthraquinones ou par ex. 5-fluorouracile. Une toxicité cardiaque peut également survenir avec des doses cumulées d'anthracyclines inférieures à 450 mg/m2 chez les patients ayant déjà subi une irradiation médiastinale ou chez les patients traités de manière concomitante par le cyclophosphamide.
Au niveau cardiaque, le profil de sécurité de la posologie recommandée pour le cancer du sein et de l'ovaire (50 mg/m2) est comparable à celui de 20 mg/m2 chez les patientes atteintes de SK-SIDA (voir rubrique 4.8).
Myélosuppression : De nombreux patients traités par Caelyx présentent une myélosuppression sous-jacente due à divers facteurs tels qu'une infection par le VIH préexistante ou de nombreux traitements concomitants ou antérieurs, ou des tumeurs impliquant la moelle osseuse. Dans l'étude pivot menée chez des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire traitées par 50 mg/m2, la myélosuppression était généralement légère à modérée, réversible et n'était pas associée à des épisodes d'infection neutropénique ou de sepsis. De plus, dans un essai clinique contrôlé de Caelyx versus topotécan, l'incidence du sepsis lié au traitement était sensiblement plus faible dans le groupe cancer de l'ovaire traité par Caelyx que dans le groupe traité par topotécan. Une faible incidence similaire de myélosuppression a été notée chez les patientes. avec un cancer du sein métastatique traité par Caelyx dans un essai clinique de première intention Contrairement à l'expérience chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ou de l'ovaire, la myélosuppression semble être l'événement indésirable dose-limitant chez les patientes atteintes de SK-SIDA (voir rubrique 4.8). le potentiel de myéloablation, des tests sanguins périodiques doivent être effectués fréquemment pendant le traitement par Caelyx, et au moins avant chaque dose de Caelyx.
Une myélosuppression sévère et persistante peut entraîner une surinfection ou une hémorragie.
Dans les essais cliniques contrôlés menés chez des patients atteints de SK-SIDA par rapport au schéma bléomycine/vincristine, les infections opportunistes étaient apparemment plus fréquentes pendant le traitement par Caelyx. Les patients et les médecins doivent être conscients de cette incidence accrue et agir en conséquence.
Comme avec d'autres agents antinéoplasiques endommageant l'ADN chez les patients recevant un traitement combiné avec la doxorubicine, des leucémies myéloïdes aiguës secondaires et des myélodysplasies ont été rapportées. Par conséquent, tout patient traité par doxorubicine doit être maintenu sous contrôle hématologique.
En raison de la différence de profil pharmacocinétique et de schémas posologiques, Caelyx ne doit pas être utilisé de manière interchangeable avec d'autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
Réactions associées à la perfusion : Des réactions à la perfusion sévères et parfois potentiellement mortelles peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début de la perfusion de Caelyx.Celles-ci sont caractérisées par des réactions de type allergique ou anaphylactoïde dont les symptômes incluent asthme, bouffées vasomotrices, démangeaisons cutanées, douleur thoracique, fièvre, hypertension, tachycardie, démangeaisons, transpiration , essoufflement, œdème du visage, frissons, maux de dos, sensation d'oppression dans la poitrine et la gorge et/ou hypotension.Très rarement, des convulsions ont été observées en réaction à la perfusion (voir rubrique 4.8). Normalement, une suspension temporaire de la perfusion résout ces symptômes sans autre intervention thérapeutique.Cependant, des médicaments pour traiter ces symptômes (p. ex., antihistaminiques, corticostéroïdes, épinéphrine et anticonvulsivants), ainsi que du matériel d'urgence, doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Chez la plupart des patients, le traitement peut être repris une fois tous les symptômes résolus, sans rechute. Les réactions à la perfusion réapparaissent rarement après le premier cycle de traitement. Pour minimiser le risque de réactions à la perfusion, la dose initiale doit être administrée à un débit de perfusion ne dépassant pas 1 mg/minute (voir rubrique 4.2).
Patients diabétiques : Il faut considérer que chaque flacon de Caelyx contient du saccharose et est administré sous forme de solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour perfusion intraveineuse.
Pour les événements indésirables fréquents nécessitant une modification de la dose ou un arrêt, voir rubrique 4.8.
04.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Aucune étude formelle d'interaction entre d'autres médicaments et Caelyx n'a été réalisée, bien que des études d'association de phase II avec des agents chimiothérapeutiques conventionnels aient été menées chez des patientes atteintes de cancers gynécologiques. Des précautions doivent être prises lors de l'utilisation concomitante de médicaments connus pour interagir avec le chlorhydrate de doxorubicine standard. Caelyx, comme d'autres préparations de chlorhydrate de doxorubicine, peut potentialiser la toxicité d'autres traitements anticancéreux. En concomitance avec le cyclophosphamide ou les taxanes, aucune toxicité cumulative nouvelle n'a été retrouvée Chez les patients atteints du SIDA, suite à l'administration de chlorhydrate de doxorubicine standard, des cas d'exacerbation de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide et d'augmentation de l'hépatotoxicité de la 6-mercaptopurine. La prudence est également de mise lorsque l'administration concomitante d'autres agents cytotoxiques, en particulier d'agents myélotoxiques, est requise.
04.6 Grossesse et allaitement
Grossesse : On pense que le chlorhydrate de doxorubicine provoque de graves malformations congénitales lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Par conséquent, Caelyx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse, qu'elles ou leur partenaire soient traitées par Caelyx ou dans les six mois suivant la fin du traitement par Caelyx (voir rubrique 5.3).
L'heure du repas : On ne sait pas si Caelyx est excrété dans le lait maternel. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables graves pour le bébé, la mère doit arrêter d'allaiter avant de commencer Caelyx. Les experts de la santé conseillent aux femmes infectées par le VIH de ne jamais allaiter leurs enfants afin d'éviter toute transmission du VIH.
04.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Caelyx n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, les études cliniques réalisées à ce jour indiquent que la somnolence et la somnolence ne sont pas fréquemment associées (
04.8 Effets indésirables
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté dans les essais cliniques sur le cancer du sein/de l'ovaire (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) était l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP).L'incidence globale rapportée d'EPP était de 44,0 % à 46,1 %. Ces effets étaient pour la plupart légers, avec des cas graves (grade III) signalés dans 17 % à 19,5 %. L'incidence des cas signalés mettant la vie en danger (catégorie IV) était les mains et les pieds à basse température, en les gardant dans l'eau froide (trempage, bain ou natation), en évitant les sources excessives de chaleur/eau chaude et sans étranglement (pas de chaussettes, de gants ou chaussures serrées) L'EPI semble être principalement lié au schéma posologique et peut être réduit en augmentant l'intervalle entre les doses à 1 à 2 semaines (voir rubrique 4.2). Cependant, chez certaines patientes, cette réaction peut être sévère et invalidante et nécessiter l'arrêt du traitement.Des stomatites/mucites et des nausées ont également été fréquemment rapportées chez les sujets traités pour un cancer du sein/des ovaires, tandis que chez les patientes atteintes de SK-SIDA (20 mg/m2 toutes les 2 semaines) la myélosuppression (principalement la leucopénie) était l'effet indésirable le plus fréquent (voir SK-SIDA). Des cas d'EPP ont été rapportés chez 16 % des patients atteints de myélome multiple traités par Caelyx en association avec le bortézomib. Un grade 3 a été rapporté chez 5 % des patients atteints de myélome multiple. Aucun cas d'EPP de grade 4. Les événements indésirables (liés ou liés au traitement) les plus fréquemment rapportés avec le traitement combiné (Caelyx + bortézomib) ont été (40 %), la diarrhée (35 %), la neutropénie (33 %) , thrombocytopénie (29 %), vomissements (28 %), fatigue (27 %) et constipation (22 %).
Cancer du sein : Dans une étude clinique de phase III (I97-328), 509 patientes atteintes d'un cancer du sein avancé n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour une maladie métastatique ont été traitées par Caelyx (n = 254) à la dose de 50 mg/m2 toutes les 4 semaines ou par doxorubicine (n = 255) à une dose de 60 mg/m2 toutes les 3 semaines. Les effets indésirables fréquents suivants ont été rapportés plus souvent avec la doxorubicine qu'avec Caelyx : nausées (53 % contre 37 % ; grade III/IV 5 % contre 3 %), vomissements (31 % contre 19 % ; grade III/IV 4 % vs moins de 1 %), manifestations diverses d'alopécie (66 % vs 20 %), alopécie prononcée (54 % vs 7 %) et neutropénie (10 % vs 4 % ; Grade III/IV 8 % vs. .2%.
Des mucites (23 % contre 13 % ; grade III/IV 4 % contre 2 %) et une stomatite (22 % contre 15 % ; grade III/IV 5 % contre 2 %) ont été rapportées plus fréquemment avec Caelyx qu'avec la doxorubicine . La durée moyenne des événements graves les plus fréquents (Grade III/IV) pour les deux groupes était de 30 jours ou moins. Voir le Tableau 5 pour la liste complète des effets indésirables rapportés chez les patients traités par Caelyx.
L'incidence des effets hématologiques mettant en jeu le pronostic vital (grade IV) était
Les anomalies de laboratoire cliniquement significatives (grades III et IV) étaient peu nombreuses dans ce groupe, avec des taux élevés de bilirubine totale, d'AST et d'ALT signalés dans 2,4 %, 1,6 % et
* érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied).
Cancer des ovaires : 512 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire (une sous-population de 876 patientes atteintes de tumeurs solides) ont été traitées dans des essais cliniques avec Caelyx à la dose de 50 mg/m2. Voir le Tableau 6 pour les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Caelyx.
* érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied).
La myélosuppression était généralement légère à modérée et gérable. La septicémie liée à la leucopénie n'a pas été observée fréquemment (
Dans une sous-population de 410 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire, les changements cliniquement significatifs des paramètres de laboratoire au cours des essais cliniques avec Caelyx comprenaient une augmentation de la bilirubine totale (généralement chez les patientes présentant des métastases hépatiques) (5 %) et des taux sériques de créatinine (5 %). Des augmentations des taux d'AST ont été signalées moins fréquemment (
Patients atteints d'une tumeur solide : dans une étude de cohorte plus vaste portant sur 929 patientes atteintes d'une tumeur solide (y compris un cancer du sein et de l'ovaire) traitées principalement à une dose de 50 mg/m2 toutes les 4 semaines, le profil de sécurité et l'incidence des événements indésirables étaient comparables à ceux des patients traités. dans les essais pilotes sur le cancer du sein et de l'ovaire.
Le myélome multiple: Dans une étude de phase III, sur les 646 patients atteints de myélome multiple ayant précédemment reçu au moins un traitement, 318 ont été traités par Caelyx 30 mg/m2 administré en perfusion intraveineuse de 1 heure au jour 4 du traitement par bortézomib. Le bortézomib a été administré à la dose de 1,3 mg/m2 aux jours 1, 4, 8 et 11 toutes les trois semaines en association avec Caelyx ou en monothérapie. Voir le Tableau 7 pour les effets indésirables rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par Caelyx et l'association au bortézomib.
La neutropénie, la thrombocytopénie et l'anémie ont été les effets indésirables hématologiques les plus fréquemment rapportés avec l'association de Caelyx et du bortézomib et du bortézomib seuls. en monothérapie (28% vs 14%). L'incidence des thrombocytopénies de grade 3 et 4 était plus élevée en association qu'en monothérapie (22 % vs 14 %), l'incidence de l'anémie était comparable dans les deux groupes (7 % vs 5 %).
Des cas de stomatite ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe association (16 %) que dans le groupe monothérapie (3 %) et nombre d'entre eux étaient de grade 2 ou moins. Une stomatite de grade 3 a été rapportée chez 2 % des patients sous traitement combiné Pas de grade 4 une stomatite a été signalée.
Des nausées et des vomissements ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe association (40 % et 28 %) que dans le groupe monothérapie (32 % et 15 %) ; la majorité était de grade de sévérité 1 et 2.
L'arrêt du traitement avec un ou les deux médicaments en raison d'effets indésirables est survenu chez 38% des patients.Les effets secondaires les plus courants ayant conduit à l'arrêt du traitement par bortézomib et Caelyx comprenaient l'EPP, la névralgie, la neuropathie périphérique, la neuropathie sensorielle périphérique, la thrombocytopénie, la diminution de la fraction d'éjection et la fatigue.
* érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome main-pied).
** Les effets indésirables de grade 3 et 4 sont basés sur les événements indésirables de chaque sévérité avec une « incidence globale ≥ 5 % (voir les effets indésirables répertoriés dans la première colonne)
KS-SIDA : Des études cliniques chez des patients atteints de SK-SIDA traités par Caelyx à la dose de 20 mg/m2 indiquent que l'effet indésirable le plus fréquent associé à l'administration de Caelyx est la myélosuppression qui survient également très fréquemment (environ la moitié des patients).
La leucopénie est l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec Caelyx dans cette population : neutropénie, anémie et thrombocytopénie ont été rapportées.Ces effets peuvent survenir en début de traitement. La toxicité hématologique peut nécessiter une réduction de la dose ou l'arrêt ou le report du traitement. Suspendre temporairement le traitement par Caelyx chez les patients lorsque le nombre absolu de neutrophiles est de 3 et/ou que le nombre de plaquettes est de 3. Le G-CSF (ou GM-CSF) peut être administré comme traitement de soutien concomitant dans les cycles suivants lorsque le nombre absolu de neutrophiles est de 3 La toxicité hématologique pour les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire est moins sévère que pour les patientes atteintes de SK-SIDA (voir la section sur les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire ci-dessus).
Des effets secondaires respiratoires ont été fréquemment observés dans les essais cliniques de Caelyx et peuvent être liés à des infections opportunistes chez les patients atteints du SIDA. Des infections opportunistes sont survenues chez des patients atteints de SK suite à l'administration de Caelyx ; de telles infections sont fréquentes chez les patients présentant un déficit immunitaire induit par le VIH. Les infections opportunistes les plus fréquemment observées dans les essais cliniques étaient la candidose, le cytomégalovirus, l'herpès simplex, la pneumonie Pneumocystis carinii et le complexe mycobacterium avium.
Effets indésirables observés chez les patients atteints de SK-SIDA selon les catégories de fréquence CIOMS III (Très fréquent (> 1/10) ; Fréquent (> 1/100, 1 / 1 000,
Infections et infestations :
Fréquent : moniliase orale
Troubles du système sanguin et lymphatique :
Très fréquent : neutropénie, anémie, leucopénie
Fréquent : thrombocytopénie
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
Fréquent : anorexie
Troubles psychiatriques:
Peu fréquent : confusion
Troubles du système nerveux :
Fréquent : vertiges
Peu fréquent : paresthésie
Troubles oculaires :
Fréquent : rétinite
Troubles vasculaires :
Fréquent : vasodilatation
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :
Fréquent : dyspnée
Problèmes gastro-intestinaux:
Très fréquent : nausées
Fréquent : diarrhée, stomatite, vomissements, ulcération buccale, douleurs abdominales, glossite, constipation, nausées et vomissements
Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :
Fréquent : alopécie, éruption cutanée
Peu fréquent : érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
Fréquent : asthénie, fièvre, réactions aiguës associées à la perfusion
Tests diagnostiques :
Fréquent : perte de poids
Autres effets indésirables moins fréquemment rencontrés (réactions anaphylactiques. Une éruption cutanée vésiculeuse a rarement été rapportée dans cette population après commercialisation.
Des anomalies de laboratoire cliniquement significatives sont apparues fréquemment (≥ 5 %) et comprenaient des élévations de la phosphatase alcaline, de l'AST et de la bilirubine qui ont été considérées comme associées à la maladie et non à Caelyx. Des diminutions de l'hémoglobine et des plaquettes ont été observées moins fréquemment (virus VIH et non à Caelyx.
Tous les patients Des réactions associées à la perfusion de Caelyx définies par les indices de Costart suivants ont été rapportées chez 100 des 929 patients (10,8 %) atteints de tumeurs solides : réaction allergique, réaction anaphylactoïde, asthme, œdème facial, hypotension, vasodilatation, urticaire, douleur dorsale, douleur thoracique, frissons, fièvre, hypertension, tachycardie, dyspepsie, nausées, vertiges, dyspnée, pharyngite, éruption cutanée, démangeaisons, transpiration, réactions au site d'injection et interactions médicamenteuses. L'arrêt définitif du traitement est rarement (2 %) rapporté. Des réactions à la perfusion (12,4 %) et des cas d'arrêt du traitement (1,5 %) ont été rapportés dans le programme de lutte contre le cancer du sein à une incidence similaire. Chez les patientes atteintes de myélome multiple traitées par Caelyx et le bortézomib, les réactions associées à la perfusion ont été rapportées à une fréquence de 3 %. Chez les patients atteints de SK-SIDA, les réactions associées à la perfusion ont été caractérisées par des bouffées vasomotrices, un essoufflement, un œdème facial, des maux de tête, des frissons, des maux de dos, une sensation d'oppression thoracique et pharyngée et/ou une hypotension et peuvent être attendues avec une incidence de 5 %. - dix%. Très rarement, des convulsions sous forme de réaction à la perfusion ont été observées Chez tous les patients, des réactions liées à la perfusion sont survenues principalement au cours de la première perfusion. Une suspension temporaire de la perfusion résout généralement ces symptômes sans l'utilisation d'un traitement supplémentaire. Chez presque tous les patients, le traitement par Caelyx peut être repris une fois tous les symptômes résolus sans rechute. Des réactions à la perfusion surviennent rarement après la première cure de Caelyx (voir rubrique 4.2).
Une myélosuppression associée à une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie et une neutropénie, et rarement une neutropénie de type fébrile, a été rapportée chez des patients traités par Caelyx.
Une stomatite est survenue chez des patients traités par des perfusions continues de chlorhydrate de doxorubicine conventionnel et fréquemment chez des patients traités par Caelyx. La stomatite n'a pas interféré avec l'achèvement du traitement par les patients et n'a généralement pas nécessité d'ajustement posologique à moins qu'elle n'affecte la capacité du patient à s'alimenter. Dans ce cas, l'intervalle entre les doses peut être augmenté de 1 à 2 semaines ou la dose réduite (voir rubrique 4.2).
Le traitement par la doxorubicine à des doses cumulées admissibles à vie > 450 mg/m2 ou à des doses inférieures chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaque est associé à une incidence plus élevée d'insuffisance cardiaque congestive. Neuf biopsies endomyocardiques sur dix, réalisées chez des patients atteints de SK-SIDA et traitées par des doses de Caelyx supérieures à 460 mg/m2, n'ont montré aucune cardiomyopathie induite par les anthracyclines.La dose recommandée de Caelyx pour les patients atteints de SK-SIDA est de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines.La dose cumulée à laquelle la cardiotoxicité devrait devenir un risque pour ces patients atteints de SK-SIDA (> 400 mg / m2), il faudrait plus de 20 cycles de thérapie Caelyx, dont l'administration prend 40 à 60 semaines.
Huit patients atteints de tumeur solide traités par des doses cumulées d'anthracycline de 509 mg/m2 - 1680 mg/m2 ont subi une biopsie endomyocardique. Le score de la gamme de cardiotoxicité de Billingham était de 0 à 1,5. Ces scores correspondent à une toxicité cardiaque nulle ou légère.
Dans une étude majeure de Phase III vs doxorubicine, 58/509 (11,4 %) sujets randomisés (10 traités par Caelyx à la dose de 50 mg/m2 / toutes les 4 semaines contre 48 patients traités par doxorubicine à la dose de 60 mg/m2 / toutes les 3 semaines) répondaient aux critères définis par le protocole pour la toxicité cardiaque pendant le traitement et/ou le suivi. La toxicité cardiaque était définie comme une réduction supérieure ou égale à 20 points par rapport à la valeur si la FEVG au repos restait dans la plage normale ou comme une réduction supérieure ou égale à 10 points si la FEVG devenait anormale (inférieure à la limite inférieure de Ordinaire). Aucun des 10 sujets traités par Caelyx qui présentaient une toxicité cardiaque sur la base des valeurs de la FEVG n'a développé de signes et symptômes caractéristiques d'ICC. En revanche, 10 des 48 sujets traités par la doxorubicine qui présentaient une toxicité cardiaque sur la base des valeurs de la FEVG ont également développé des signes et symptômes d'ICC.
Chez les patientes atteintes de tumeurs solides, dont une sous-population de patientes atteintes d'un cancer du sein et de l'ovaire, traitées à la dose de 50 mg/m2/cycle avec des doses cumulées d'anthracycline sur toute la durée de vie, soit jusqu'à 1 532 mg/m2, l'incidence clinique le dysfonctionnement cardiaque significatif était faible. Sur les 418 patients traités par 50 mg/m2/cycle de Caelyx et surveillés pour la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) avant traitement et au moins une fois au cours du suivi par scanner MUGA, 88 patients ont reçu une dose cumulée d'anthracyclines > 400 mg/ m2, niveau d'exposition associé à un risque accru de toxicité cardiovasculaire avec la doxorubicine conventionnelle. Sur ces 88 patients, seuls 13 (15 %) ont signalé au moins un « changement cliniquement significatif de leur FEVG, défini comme une valeur de la FEVG inférieure à 45 % ou une diminution d'au moins 20 points par rapport à la valeur initiale. De plus, seulement 1 patient (traité par une dose cumulative d'anthracycline de 944 mg/m2) a interrompu le traitement en raison de symptômes cliniques d'insuffisance cardiaque congestive.
Comme avec d'autres agents antinéoplasiques endommageant l'ADN, des leucémies myéloïdes aiguës secondaires et des myélodysplasies ont été rapportées chez des patients recevant un traitement combiné avec la doxorubicine. Par conséquent, tout patient traité par doxorubicine doit être maintenu sous contrôle hématologique.
Caelyx est considéré comme un irritant, bien qu'une nécrose locale après extravasation ait été très rarement observée à ce jour. Les études chez l'animal indiquent que l'administration de la formulation liposomale de chlorhydrate de doxorubicine réduit le risque de lésion par extravasation. S'il y a des signes et symptômes d'extravasation (par exemple, douleur piquante, érythème), arrêtez immédiatement la perfusion et reprenez-la dans une veine différente. L'application de glace sur le site d'extravasation pendant environ 30 minutes peut aider à soulager la réaction locale. Caelyx ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.
Dans de rares cas, la récurrence de réactions cutanées résultant d'une radiothérapie antérieure peut survenir lors de l'administration de Caelyx.
Des affections cutanées graves telles que l'érythème polymorphe, le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique ont été rarement rapportées depuis la commercialisation de Caelyx.
Des cas de thromboembolie veineuse incluant thrombophlébite, thrombose veineuse et embolie pulmonaire ont été observés peu fréquemment chez des patients traités par Caelyx. Cependant, comme les patients cancéreux présentent un risque accru de développer une maladie thromboembolique, une relation causale ne peut pas être déterminée.
04.9 Surdosage
Un surdosage aigu de chlorhydrate de doxorubicine aggrave les effets toxiques de la mucite, de la leucopénie et de la thrombocytopénie. Le traitement du surdosage aigu chez les patients sévèrement myélosupprimés nécessite une hospitalisation, l'administration d'antibiotiques, une transfusion de plaquettes et de granulocytes et un traitement symptomatique de la mucite.
05.0 PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
05.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Agents cytotoxiques (anthracyclines et substances apparentées), code ATC : L01DB.
Le principe actif de Caelyx est le chlorhydrate de doxorubicine, un antibiotique cytotoxique du groupe des anthracyclines obtenu à partir de Streptomyces peucetius var. césius. Le mécanisme exact de l'activité antitumorale de la doxorubicine n'est pas connu. On pense généralement que l'inhibition de la synthèse de l'ADN, de l'ARN et des protéines est la principale cause de l'effet cytotoxique, probablement en raison de l'intercalation de l'anthracycline entre les paires de bases adjacentes de la double hélice de l'ADN, l'empêchant de se dérouler pour la réplication.
Un essai randomisé de phase III comparant Caelyx à la doxorubicine a porté sur 509 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique. L'objectif spécifié par le protocole de démontrer la non-infériorité de Caelyx par rapport à la doxorubicine a été atteint ; le rapport de risque relatif (HR) à la survie sans progression (SSP) était de 1,00 (IC à 95 % pour le HR = 0,82-1,22). pour les variables pronostiques correspondait à la PFS pour la population ITT.
L'analyse primaire de la toxicité cardiaque a montré que le risque de développer un événement cardiaque en fonction de la dose cumulée d'anthracycline était significativement plus faible avec Caelyx qu'avec la doxorubicine (HR = 3,16, p 2, aucun événement cardiaque n'est survenu avec Caelyx.
Une étude comparative de phase III de Caelyx versus topotécan a été réalisée chez 474 patientes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire qui ont échoué à une chimiothérapie de première intention à base de platine. C " était un bénéfice de survie globale (SG) des patients traités par Caelyx par rapport à ceux traités par topotécan, comme indiqué par le rapport de risque relatif (HR) de 1,216 (IC à 95 % ; 1,000, 1,478), P = 0,050. Le 1 Les taux de survie à 2 et 3 ans étaient de 56,3 %, 34,7 % et 20,2 % pour Caelyx, respectivement, contre 54,0 %, 23,6 % et 13,2 % pour Topotécan.
Dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie sensible au platine, la différence était plus importante : HR de 1,432 (IC à 95 % ; 1,066, 1,923), p = 0,017. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 74,1 %, 51,2 % et 28,4 % pour Caelyx, contre 66,2 %, 31,0 % et 17,5 % pour Topotécan.
Les traitements étaient similaires dans le sous-groupe de patients atteints d'une maladie non sensible au platine : HR de 1,069 (IC à 95 % ; 0,823, 1,387), p = 0,618. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 41,5 %, 21,1 % et 13,8 % pour Caelyx, contre 43,2 %, 17,2 % et 9,5 % pour Topotécan.
Chez 646 patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur et qui n'avaient pas progressé sous traitement à base d'anthracyclines, un essai clinique de phase III en ouvert, multicentrique, randomisé, en groupes parallèles, a été mené pour comparer la tolérance et « l'efficacité de L'association Caelyx + bortézomib versus bortézomib en monothérapie Il y a eu une amélioration significative du critère d'évaluation principal, le temps jusqu'à progression (TTP), chez les patients traités par l'association Caelyx + bortézomib par rapport aux patients traités par bortézomib seul, comme indiqué par une réduction du risque (RR ) de 35 % (IC à 95 % ; 21-47 %), p
05.2 Propriétés pharmacocinétiques
Caelyx est une formulation liposomale pégylée à longue circulation de chlorhydrate de doxorubicine. Les liposomes pégylés contiennent des segments liés en surface du polymère hydrophile méthoxy polyéthylène glycol (MPEG). Ces groupes linéaires s'étendent à partir de la surface du liposome, créant un revêtement protecteur qui réduit les interactions entre la membrane lipidique à deux couches et les composants plasmatiques. Cela permet aux liposomes de Caelyx de circuler dans le sang pendant des périodes prolongées. Les liposomes pégylés sont suffisamment petits (diamètre moyen d'environ 100 nm) pour passer intacts (par extravasation) à travers les capillaires fenêtrés qui irriguent les tumeurs. Des preuves de pénétration de liposomes pégylés à partir de vaisseaux sanguins et d'entrée et d'accumulation dans les tumeurs ont été trouvées chez des souris atteintes d'un cancer du côlon C-26 et chez des souris transgéniques présentant des lésions de type KS. Les liposomes pégylés sont également caractérisés par une matrice lipidique à faible perméabilité et un système tampon aqueux interne, qui aident à maintenir le chlorhydrate de doxorubicine encapsulé pendant que le liposome reste en circulation.
La pharmacocinétique plasmatique de Caelyx chez l'homme diffère significativement de celles rapportées dans la littérature pour les préparations standard de chlorhydrate de doxorubicine.Aux doses les plus faibles (10 mg/m2 - 20 mg/m2) Caelyx se caractérise par une pharmacocinétique linéaire comprise entre 10 mg/m2 et 60 mg/m2 Caelyx se caractérise par une pharmacocinétique non linéaire. Le chlorhydrate de doxorubicine standard présente une distribution tissulaire importante (volume de distribution 700 à 1 100 l/m2) et une clairance d'élimination rapide (24 à 73 l/h/m2). Le profil pharmacocinétique de Caelyx indique en revanche que ce produit reste majoritairement confiné dans le volume plasmatique, et que la clairance de la doxorubicine du sang dépend du transporteur liposomal.La disponibilité de la doxorubicine commence après l'extravasation des liposomes et leur entrée dans le compartiment tissulaire.
A doses équivalentes, la concentration plasmatique et les valeurs d'AUC de Caelyx représentant principalement le chlorhydrate de doxorubicine dans les liposomes pégylés (contenant 90 % - 95 % de la doxorubicine mesurée) sont significativement supérieures aux valeurs obtenues avec les préparations standards de chlorhydrate de doxorubicine.
Caelyx ne doit pas être utilisé de manière interchangeable avec d'autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.
Pharmacocinétique de population
La pharmacocinétique de Caelyx a été évaluée chez 120 patients issus de 10 études cliniques différentes en utilisant l'approche pharmacocinétique de population.La pharmacocinétique de Caelyx dans la plage de doses de 10 mg/m2 à 60 mg/m2 est mieux décrite par modèle avec entrées d'ordre zéro et élimination de Michealis-Menten. La clairance intrinsèque moyenne de Caelyx était de 0,030 L/h/m2 (plage de 0,008 à 0,152 L/h/m2) et le volume central moyen de distribution était de 1,93 L/m2 (plage de 0,96 à 3,85 l/m2) se rapprochant du volume plasmatique. La demi-vie apparente variait de 24 à 231 heures, avec une moyenne de 73,9 heures.
Patientes atteintes d'un cancer du sein
La pharmacocinétique de Caelyx déterminée chez 18 patientes atteintes d'un cancer du sein était similaire à la pharmacocinétique déterminée dans une population plus large de 120 patientes atteintes de divers cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,016 L/h/m2 (plage de 0,008-0,027 L/h/m2), le volume de distribution moyen était de 1,46 L/m2 (plage de 1,10-1,64 L/m2). La demi-vie apparente moyenne était de 71,5 heures (intervalle de 45,2 à 98,5 heures).
Patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire
La pharmacocinétique de Caelyx évaluée chez 11 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire était similaire à celle déterminée dans la population plus large de 120 patientes atteintes de divers cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,021 L/h/m2 (plage de 0,009 à 0,041 L/h/m2) et le volume central de distribution moyen était de 1,95 L/m2 (plage de 1,67 à 2, 40 l/m2). La demi-vie apparente moyenne était de 75,0 heures (plage de 36,1 à 125 heures).
Patients atteints de SK-SIDA
La pharmacocinétique plasmatique de Caelyx a été évaluée chez 23 patients atteints de SK qui ont reçu des doses uniques de 20 mg/m2 par perfusion pendant 30 minutes. Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx (représentant principalement le chlorhydrate de doxorubicine dans les liposomes pégylés et de faibles taux de chlorhydrate de doxorubicine non encapsulé) ont été mesurés après administration de 20 mg/m2 et sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8. Paramètres pharmacocinétiques chez les patients atteints de SK-SIDA traités par Caelyx
* Mesuré à la fin d'une perfusion de 30 minutes
05.3 Données de sécurité précliniques
Le profil toxicologique de Caelyx dans les études d'administration répétée chez l'animal est très similaire à celui rapporté pour les perfusions à long terme de chlorhydrate de doxorubicine standard chez l'homme.Avec Caelyx, l'encapsulation de chlorhydrate de doxorubicine dans des liposomes pégylés entraîne les effets suivants d'intensité différente.
Cardiotoxicité : Des études menées chez le lapin ont montré que la cardiotoxicité de Caelyx est réduite par rapport à celle induite par les formulations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine.
Toxicité cutanée : Dans les études menées avec l'administration répétée de Caelyx chez le rat et le chien, une inflammation sévère du derme et des formations ulcéreuses ont été observées à des doses cliniquement pertinentes. Dans l'étude chez le chien, l'incidence et la gravité de ces lésions ont été réduites en diminuant la dose ou en allongeant les intervalles entre les doses. Des lésions cutanées similaires, décrites comme une érythrodysesthésie palmo-plantaire, ont également été observées chez des patients après une perfusion intraveineuse à long terme ( voir rubrique 4.8).
Réponse anaphylactoïde : Une réponse aiguë caractérisée par une hypotension, des muqueuses pâles, une salivation, des vomissements et des périodes d'hyperactivité suivies d'hypoactivité et de léthargie a été observée après l'administration de liposomes pégylés (placebo) lors d'études toxicologiques à doses répétées chez le chien. Une réponse similaire mais moins sévère a été observée chez les chiens traités par Caelyx et la doxorubicine standard.
La réponse hypotensive a été réduite en intensité avec un prétraitement à base d'antihistaminiques. Cependant, la réponse n'a pas mis en danger les chiens qui se sont rétablis rapidement après l'arrêt du traitement.
Toxicité locale : Des études de tolérance sous-cutanée montrent que Caelyx, par rapport au chlorhydrate de doxorubicine standard, provoque une irritation locale ou des lésions tissulaires plus légères après une éventuelle extravasation.
Mutagénicité et cancérogénicité : bien qu'aucune étude n'ait été menée à cet égard, le chlorhydrate de doxorubicine, un composant pharmacologiquement actif de Caelyx, est mutagène et cancérigène. Les liposomes pégylés placebo ne sont ni mutagènes ni génotoxiques.
Toxicité pour la reproduction : Caelyx provoque une atrophie ovarienne et testiculaire légère à modérée après une dose unique de 36 mg/kg chez la souris. Une diminution du poids testiculaire et une hypospermie étaient présentes chez les rats traités avec des doses répétées ≥ 0,25 mg/kg/jour et chez les chiens, une dégénérescence généralisée des tubules séminifères et une diminution marquée de la spermatogenèse (voir rubrique 4.6).
Néphrotoxicité : Une étude a montré qu'une "administration intraveineuse unique de Caelyx de plus du double de la dose clinique entraîne une toxicité rénale chez le singe. Une toxicité rénale a été observée même avec des doses uniques plus faibles de doxorubicine HCl chez le rat et le lapin. Depuis une évaluation. Les données de sécurité post-commercialisation de Caelyx n'ont pas suggéré de tendance significative de Caelyx en termes de néphrotoxicité, les données observées chez le singe peuvent ne pas être pertinentes pour l'évaluation des risques pour les patients.
06.0 INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES
06.1 Excipients
? - (2- [1,2-distéaroyl-sn-glycérophosphoxy] éthylcarbamoyl) -? - méthoxy poly (oxyéthylène) -40 sel de sodium (MPEG-DSPE)
phosphatidylcholine de soja entièrement hydrogénée (HSPC)
cholestérol
sulfate d'ammonium
saccharose
histidine
eau pour préparations injectables
acide hydrochlorique
hydroxyde de sodium
06.2 Incompatibilité
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres produits à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique 6.6.
06.3 Durée de validité
20 mois
Après dilution :
- La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à des températures comprises entre 2°C et 8°C.
- D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et méthodes de conservation de la solution diluée avant son utilisation sont à la charge de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures lorsqu'elles sont conservées à des températures comprises entre 2°C et 8°C.
- Les flacons partiellement utilisés doivent être jetés.
06.4 Précautions particulières de conservation
A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C). Ne pas congeler.
Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.
06.5 Nature du conditionnement primaire et contenu de l'emballage
Flacon en verre de type I avec bouchon en bromobutyle gris siliconé et opercule en aluminium contenant un volume capable de délivrer 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).
Caelyx est fourni en emballages unitaires ou en emballages de dix flacons.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
06.6 Instructions d'utilisation et de manipulation
Ne pas utiliser le produit en présence de précipité ou d'autres types de particules.
La solution de Caelyx doit être manipulée avec précaution. L'utilisation de gants est requise. Si Caelyx entre en contact avec la peau ou les muqueuses, se laver immédiatement et abondamment à l'eau et au savon. Caelyx doit être manipulé et éliminé conformément aux précautions normales utilisées pour les autres médicaments anticancéreux conformément à la réglementation locale.
Déterminer la dose de Caelyx à administrer (en fonction de la dose recommandée et de la surface corporelle du patient). Prélever le volume correct de Caelyx à l'aide d'une seringue stérile. Il est nécessaire d'opérer dans des conditions strictement aseptiques, car Caelyx ne contient pas de conservateurs ni d'agents bactériostatiques. Avant administration, la dose correcte de Caelyx doit être diluée dans une solution de glucose à 5 % (50 mg/ml) pour perfusion intraveineuse. Pour les doses
L'utilisation de diluants autres que la solution de glucose à 5% (50 mg/ml) pour perfusion intraveineuse ou la présence de tout agent bactériostatique, tel que l'alcool benzylique, peut provoquer une précipitation de Caelyx.
Il est recommandé de raccorder la tubulure de perfusion contenant Caelyx à l'entrée latérale d'une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/mL). La perfusion peut être administrée par une veine périphérique. Ne pas utiliser avec des filtres en ligne.
07.0 TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Janssen Cilag International SA
Turnhoutseweg 30
B-2340 Bière
la Belgique
08.0 NUMÉRO D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
UE/1/96/011/001
033308014
UE/1/96/011/002
033308026
UE/1/96/011/003
033308038
UE/1/96/011/004
033308040
09.0 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION OU DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION
Date de première autorisation : 21 juin 1996
Date du dernier renouvellement : 19 mai 2006
10.0 DATE DE RÉVISION DU TEXTE
novembre 2010
